先導(dǎo)化合物優(yōu)化（leadoptimization）-全文預(yù)覽
【正文】 團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體 I: F Cl Br I。 ? 插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。): treat Alzheimer39。先導(dǎo)化合物優(yōu)化（ Lead Optimization) 目標(biāo)：改善藥效、藥代、物化性質(zhì)、安全性 方法： 1. Dissection amp。 雙分子孿藥 B D H PN i t r e n d i p i n eN O2HNC O O ( C H2)4O O CH3CC O O C2H5C H3H3CC2H5O O CC H3NHN O2N O2NHC O O C H3C H3C2H5O O CH3C協(xié)同孿藥 B e n o r i l a t e 貝 諾 酯O C O C H3OON H C O C H3P r i z i d i l o l 普 齊 地 洛NNN H N H2OO HHN血管舒張劑肼基噠嗪 b受體阻斷劑 propranolol Aspirin Paracetamol 撲熱息痛 雙效作用孿藥 H OOOOOC H2C H2C H2O HN ( C H2C H2C l )2P r e d n i m u s t i n e 潑 尼 莫 司 汀維 甲 生 育 醇 酯 T o c o r e t i n a t eOC O O抗?jié)?，治療褥? （外用） Prednisolone, Cortisol類(lèi)似物，消炎 Chlorambucil, 化療藥物，治療 CLL Retinoic acid Vitamin E 通過(guò)間隔基相連 H 2 N S O 2C lSNNO HO N HO OHHs p a c e rd i u r e t i c b b l o c k e rNN H2H3CC H3HNON H2H u p e r z i n e AT a c r i n eC H3NH2N藥效結(jié)構(gòu)的拼合 Tacrine (Cognex 174。 ? 在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。ckle ? 1925, Grimm，有機(jī)化學(xué) 具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體 Hydride displacement theory C N O F Ne Na CH NH OH FH － CH2 NH2 OH2 FH2 CH3 NH3 OH3 CH4 NH4 Si P S Cl Ar S i H PH SH C l H S i H2 PH2 SH2 S i H3 PH3 S i H4 ? 從周期表中的第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成的分子或原子團(tuán)，就化學(xué)作用的觀點(diǎn)說(shuō)，都可以當(dāng)作是假原子 pseudo atom ? 假原子的化學(xué)性質(zhì)，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相似 ? 1932, Erlenmeyer，藥物化學(xué) – 原子團(tuán)中只有 邊界電子 boundary electrons 或 外圍電子 outer electrons 的數(shù)目是決定電子等排體的條件 – 用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系 ? 50180。 CH3 II: O S Se Te。 Burger – classical isosteres – nonclassical isosteres classical isosteres 1. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2 OH F b. Cl PH2 SH c. Br iPr d. I tBu 2. Bivalent atoms and groups a. CH2 NH O S Se b. COCH2R CONHR CO2R COSR 3. Trivalent atoms and groups a. CH= N= b. P= As= 4. Tetravalent atoms a. C Si b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivalents a.
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