【正文】 物制劑包裝儲(chǔ)存條件提供依據(jù)。 ? 對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（ 48?C） 內(nèi)保存使用，此類(lèi)藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度 25?2?C， 相對(duì)濕度 60?5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。 ? 所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度 ?2?C， 相對(duì)濕度 ?5%， 并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè) 。 ? 應(yīng)該說(shuō)明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，了解溫度、濕度，光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù)藥物主要的性質(zhì)，進(jìn)行必要的影響因素試驗(yàn)。 ? 恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液 ， 根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求 ， 可以選擇 NaCl飽和溶液 （ 相對(duì)濕度 75?1%，?C） ， KNO3飽和溶液 （ 相對(duì)濕度 %, 25?C） 。 ? 若供試品有明顯變化（如含量下降 5%）則在 40?C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。 原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn) 。 RTHΔ第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 ? 本方法是根據(jù)中國(guó)藥典 2022年版附錄有關(guān)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和有關(guān)文獻(xiàn)制定的。 但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象 ， 則不宜使用 Arrhenius公式 ， 而要用 Van’t Hoff方程來(lái)處理 。 （ 三 ） 固體藥物之間的相互作用 ? 固體劑型中組份之間的相互作用導(dǎo)致組分的分解 。結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同的類(lèi)別稱(chēng)晶型 (crystal form)。 由于這些特點(diǎn) ， 說(shuō)明了研究固體藥物劑型穩(wěn)定性 ， 是一件十分復(fù)雜的工作 。 第五節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn) 及降解動(dòng)力學(xué) 一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn) （一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn) ? 固體藥物一般分解較慢，需要較長(zhǎng)時(shí)間和精確的分析方法； ? 固體狀態(tài)的藥物分子相對(duì)固定，不象溶液那樣可以自由移動(dòng)； ? 一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護(hù)起來(lái)，以致表里變化不一。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類(lèi)衍生物，可增加其穩(wěn)定性。 有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物 。 因此 ， 在包裝設(shè)計(jì)產(chǎn)品試制過(guò)程中 ， 要進(jìn)行 “ 裝樣試驗(yàn) ” ， 對(duì)各種不同的包裝材料進(jìn)行認(rèn)真的選擇 。 藥用包裝塑料應(yīng)選用無(wú)毒塑料制品 ， 但塑料容器存在透氣性 、 透濕性 、 吸著性問(wèn)題 。 ? 玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過(guò)，為目前應(yīng)用最多的一類(lèi)容器。 ? 藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（ CRH%） 的大小。 依地酸二鈉常用量為 %%。 ? 使用抗氧劑時(shí) ， 還應(yīng)注意主藥是否發(fā)生相互作用 。 生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如 CO2或 N2， 置換其中的氧 。 ? 一般對(duì)光敏感的藥物制劑 ， 制備過(guò)程中要避光操作 ， 選擇包裝甚為重要 。 二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 （ 二 ） 光線的影響 ? 有些藥物分子受輻射 （ 光線 ） 作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解 (photodegradation)， 其速度與系統(tǒng)的溫度無(wú)關(guān) 。 ? 根據(jù) Van’t Hoff規(guī)則 ， 溫度每升高 10?C， 反應(yīng)速度約增加 24倍（ 僅為粗略的估計(jì) ） 。 ? 維生素 U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。 但要注意 ， 表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快 ， 故須通過(guò)實(shí)驗(yàn) ， 正確選用表面活性劑 。 ? 溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜，需深入研究。為了減少這種催化作用的影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒(méi)有催化的緩沖系統(tǒng)。 （ 二 ） 廣義酸堿催化的影響 ? 根據(jù) BronstedLowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。 ? pH調(diào)節(jié)劑 常用的是鹽酸與氫氧化鈉。 在較高恒溫下所得到的 pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。 在此圖上最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫座標(biāo) ， 即為最穩(wěn)定 pH，以 pHm表示 。 ? 幾何異構(gòu) (geometric isomerization)：順式與反式異構(gòu)體 。 ? （二）烯醇類(lèi)藥物 ? 維生素 C是這類(lèi)藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過(guò)程較為復(fù)雜。 （三）其它藥物的水解 ? 如阿糖胞苷、維生素 B、 地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用 二、氧化 氧化也是藥物變質(zhì)最常見(jiàn)的反應(yīng)。 第三節(jié) 制劑中藥物化學(xué)降解途徑 （ 二 ） 酰胺類(lèi)藥物的水解 ? 酰胺類(lèi)藥物水解以后生成酸與胺 。 ? 若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過(guò)另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱(chēng)為 偽一級(jí)反應(yīng) 。 第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) nkCdtdC ??藥物的降解速度與濃度的關(guān)系： 零級(jí)反應(yīng)： 一級(jí)反應(yīng)： 半衰期（ t1/2）： 0kdtdC ??C=C0k0t kCdtdC ??lgC= ?kt/+ lgCo或 C=Coekt k.t 693021?k.t.1054090 ?十分之一衰期即有效期（ ）： 反應(yīng)級(jí)數(shù) ? 反應(yīng)級(jí)數(shù) 是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系 。 二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù) ? 化學(xué)穩(wěn)定性 是指藥物由于水解 、 氧化等化學(xué)降解反應(yīng) ， 使藥物含量 (或效價(jià) ） 、 色澤產(chǎn)生變化 。 ? 產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì) ， 在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失 。包括化學(xué)降解途徑、化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)、影響降解的因素與穩(wěn)定化措施、預(yù)測(cè)穩(wěn)定性的方法，為藥物制劑的穩(wěn)定性研究奠定理論基礎(chǔ)。 ? 本章只限藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，尤其對(duì)易水解、易氧化、易互變、易聚合的藥物進(jìn)行重點(diǎn)討論。 穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性 。為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì) ， 提高制劑質(zhì)量 ， 保證藥品療效與安全 ， 提高經(jīng)濟(jì)效益 ， 必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究 。 ? 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù) :是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施 ， 同時(shí)研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法 ， 制訂藥物產(chǎn)品的有效期 ， 保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量 ， 為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù) 。 ? 如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng) ,稱(chēng)為 二級(jí)反應(yīng) 。 如鹽酸普魯卡因水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇 ， 此分解產(chǎn)物無(wú)明顯的麻醉作用 。 。 氧化 ? （一）酚類(lèi)藥物 ? 如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。 三、其它反應(yīng) （ 一 ） 異構(gòu)化 ? 光學(xué)異構(gòu) 化 ( optical isomerization) ：外消旋化作 用(racemization)和差向異構(gòu) (epimerization)。 pH對(duì)速度常數(shù) K的影響可用下式表示： ? k = k0 + kH+ [H+] + kOH [OH]