藥物制劑的穩(wěn)定性 藥劑學-全文預覽
【正文】 物制劑包裝儲存條件提供依據(jù)。 ? 對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（ 48?C） 內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度 25?2?C， 相對濕度 60?5%的條件下進行，時間為六個月。 ? 所用設備應能控制溫度 ?2?C， 相對濕度 ?5%， 并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測 。 ? 應該說明藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應查閱原料藥穩(wěn)定性有關資料，了解溫度、濕度，光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設計過程中，根據(jù)藥物主要的性質(zhì)，進行必要的影響因素試驗。 ? 恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液 ， 根據(jù)不同相對濕度的要求 ， 可以選擇 NaCl飽和溶液 （ 相對濕度 75?1%，?C） ， KNO3飽和溶液 （ 相對濕度 %, 25?C） 。 ? 若供試品有明顯變化（如含量下降 5%）則在 40?C條件下同法進行試驗。 原料藥要求進行此項試驗 。 RTHΔ第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗方法 ? 本方法是根據(jù)中國藥典 2022年版附錄有關藥物穩(wěn)定性試驗指導原則和有關文獻制定的。 但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象 ， 則不宜使用 Arrhenius公式 ， 而要用 Van’t Hoff方程來處理 。 （ 三 ） 固體藥物之間的相互作用 ? 固體劑型中組份之間的相互作用導致組分的分解 。結晶內(nèi)部結構不同的類別稱晶型 (crystal form)。 由于這些特點 ， 說明了研究固體藥物劑型穩(wěn)定性 ， 是一件十分復雜的工作 。 第五節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點 及降解動力學 一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點 （一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點 ? 固體藥物一般分解較慢，需要較長時間和精確的分析方法； ? 固體狀態(tài)的藥物分子相對固定，不象溶液那樣可以自由移動； ? 一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護起來，以致表里變化不一。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。 有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物 。 因此 ， 在包裝設計產(chǎn)品試制過程中 ， 要進行 “ 裝樣試驗 ” ， 對各種不同的包裝材料進行認真的選擇 。 藥用包裝塑料應選用無毒塑料制品 ， 但塑料容器存在透氣性 、 透濕性 、 吸著性問題 。 ? 玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應用最多的一類容器。 ? 藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（ CRH%） 的大小。 依地酸二鈉常用量為 %%。 ? 使用抗氧劑時 ， 還應注意主藥是否發(fā)生相互作用 。 生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如 CO2或 N2， 置換其中的氧 。 ? 一般對光敏感的藥物制劑 ， 制備過程中要避光操作 ， 選擇包裝甚為重要 。 二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 （ 二 ） 光線的影響 ? 有些藥物分子受輻射 （ 光線 ） 作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應叫光化降解 (photodegradation)， 其速度與系統(tǒng)的溫度無關 。 ? 根據(jù) Van’t Hoff規(guī)則 ， 溫度每升高 10?C， 反應速度約增加 24倍（ 僅為粗略的估計 ） 。 ? 維生素 U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。 但要注意 ， 表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快 ， 故須通過實驗 ， 正確選用表面活性劑 。 ? 溶劑對穩(wěn)定性的影響比較復雜，需深入研究。為了減少這種催化作用的影響，在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應用盡可能低的濃度或選用沒有催化的緩沖系統(tǒng)。 （ 二 ） 廣義酸堿催化的影響 ? 根據(jù) BronstedLowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。 ? pH調(diào)節(jié)劑 常用的是鹽酸與氫氧化鈉。 在較高恒溫下所得到的 pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。 在此圖上最低點所對應的橫座標 ， 即為最穩(wěn)定 pH，以 pHm表示 。 ? 幾何異構 (geometric isomerization)：順式與反式異構體 。 ? （二）烯醇類藥物 ? 維生素 C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復雜。 （三）其它藥物的水解 ? 如阿糖胞苷、維生素 B、 地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用 二、氧化 氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應。 第三節(jié) 制劑中藥物化學降解途徑 （ 二 ） 酰胺類藥物的水解 ? 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺 。 ? 若其中一種反應物的濃度大大超過另一種反應物，或保持其中一種反應物濃度恒定不變的情況下，則此反應表現(xiàn)出一級反應的特征，故稱為 偽一級反應 。 第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎 nkCdtdC ??藥物的降解速度與濃度的關系： 零級反應： 一級反應： 半衰期（ t1/2）： 0kdtdC ??C=C0k0t kCdtdC ??lgC= ?kt/+ lgCo或 C=Coekt k.t 693021?k.t.1054090 ?十分之一衰期即有效期（ ）： 反應級數(shù) ? 反應級數(shù) 是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關系 。 二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務 ? 化學穩(wěn)定性 是指藥物由于水解 、 氧化等化學降解反應 ， 使藥物含量 (或效價 ） 、 色澤產(chǎn)生變化 。 ? 產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì) ， 在經(jīng)濟上可造成巨大損失 。包括化學降解途徑、化學動力學基礎、影響降解的因素與穩(wěn)定化措施、預測穩(wěn)定性的方法，為藥物制劑的穩(wěn)定性研究奠定理論基礎。 ? 本章只限藥物的化學穩(wěn)定性，尤其對易水解、易氧化、易互變、易聚合的藥物進行重點討論。 穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性 。為了合理地進行劑型設計 ， 提高制劑質(zhì)量 ， 保證藥品療效與安全 ， 提高經(jīng)濟效益 ， 必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究 。 ? 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務 :是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施 ， 同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法 ， 制訂藥物產(chǎn)品的有效期 ， 保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量 ， 為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù) 。 ? 如果反應速率與兩種反應物濃度的乘積成正比的反應 ,稱為 二級反應 。 如鹽酸普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇 ， 此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用 。 。 氧化 ? （一）酚類藥物 ? 如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。 三、其它反應 （ 一 ） 異構化 ? 光學異構 化 ( optical isomerization) ：外消旋化作 用(racemization)和差向異構 (epimerization)。 pH對速度常數(shù) K的影響可用下式表示： ? k = k0 + kH+ [H+] + kOH [OH]
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