《線粒體病》ppt課件-全文預覽
【正文】 變， T代表轉(zhuǎn)運 RNA， K表示賴氨酸， A8344G表示該基因 8344堿基位置的鳥嘌呤變異 ?發(fā)生在轉(zhuǎn)運 RNA基因的這種突變影響了整個線粒體蛋白的合成，除了復合體 Ⅱ ，所有氧化磷酸化成分的含量降低。（ 繼發(fā)型 ） ?該堿基替換使酶復合體 Ⅰ ND4亞單位中的第 340位高度保守的精氨酸變成了組氨酸，從而影響了線粒體能量的產(chǎn)生。 ?目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少有 18種錯義突變可直接或間接地導致這種疾病的出現(xiàn)。 ? 任何年齡均可發(fā)病 ， 但發(fā)病高峰年齡是 20～ 25歲 。 ? LHON是以德國眼科醫(yī)生Theodor Leber的名字命名的 ，為一種急性或亞急性發(fā)作的母系遺傳病 。 （二）缺失、插入突變 缺失突變引起絕大多數(shù)眼肌病 ， 這種缺失導致的疾病一般無家族史 ， 且隨年齡增長而病情嚴重 ， 如慢性進行性眼外肌麻痹 （ KSS） 。 與線粒體肌病相關(guān)，主要有癲癇伴碎紅纖維病 (MERRF綜合征 ) mtDNA有兩個 rRNA基因，分別編碼 12SrRNA和16SrRNA，它們是線粒體核糖體的重要組成部分。 ?相反 ， 如果卵母細胞經(jīng)過減數(shù)分裂的復制分離后 ，卵母細胞不含有線粒體 DNA突變 ， 或含有較低比例線粒體 DNA突變 ， 那么這種卵母細胞受精發(fā)育而來的后代則可能不會發(fā)病 ， 或癥狀較輕 。 （七）隨機分離 ： mtDNA自主復制，不依賴核染色體而將復制后的 DNA分配到子細胞中去。 ?線粒體 DNA缺少組蛋白的保護； ?線粒體中沒有 DNA損傷的修復系統(tǒng)； ?細胞中的線粒體 DNA拷貝數(shù)多，且每個線粒體基因 組中的任何堿基都可能發(fā)生突變。 不同組織對氧化磷酸化代謝損傷的反應不同 ，引起細胞功能障礙所需的突變 mtDNA數(shù)量也就不同 。 其從母親身上繼承了一種疾病 ， 她的母親所生的孩子有 3個夭折 。 （四）線粒體 DNA為母系遺傳 ?精子 、 卵子中線粒體懸殊的數(shù)量對比 (卵子：精子＝ 100， 000： 100) ?有性生殖中的受精方式：精卵結(jié)合時精子提供的只是核 DNA， 受精卵中的細胞質(zhì)全部來自卵子 。 異質(zhì)性一般表現(xiàn)為： ?同一個體不同組織、同一組織不同細胞、同一細胞甚至同一線粒體內(nèi)有不同的線粒體 DNA拷貝； ?同一個體在不同的發(fā)育時期產(chǎn)生不同的線粒體 DNA分子。 線粒體 DNA突變所產(chǎn)生的表型極為多態(tài) 。 這是 mtDNA易于突變 ， 而且突變難以修復并遺傳到子代細胞的分子基礎(chǔ) 。 ?唯一的非編碼區(qū)是 D環(huán) ,約 1000bp。 ?總長度僅 16569個堿基對 ?雙鏈環(huán)狀的 DNA分子 : 外環(huán)為重鏈 （ H） 內(nèi)環(huán)為輕鏈 （ L） ?H鏈富含 G ， L鏈多含 C。 線粒體遺傳病 ：遺傳物質(zhì) DNA異常導致線粒體功能異常而引起的疾病 。 是獨立于細胞核基因組外的又一個基因組 。第二章 線粒體遺傳病 (geic mitochondrial disease) ?1894年 ， Altmann發(fā)現(xiàn)動物細胞線粒 。 ?人類每個細胞的線粒體內(nèi)含有多拷貝小環(huán)狀雙鏈 DNA， 稱為線粒體 DNA（ mitochondrial DNA ，mtDNA） 。 到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 100多種 mtDNA重排和 50多種 mtDNA點突變與人類疾病相關(guān)。 1981年 ， 劍橋大學的 Anderson小組測定了人 mtDNA的完整 DNA序列 ，稱為 “ 劍橋序列 ” 。 線粒體 DNA含有 37個基因 ?線粒體基因排列非常緊湊 ,不含內(nèi)含子 。 與核基因不同 ， mtDNA分子缺少組蛋白的保護 ， 并且無 DNA修復系統(tǒng) 。 ?mtDNA基因的表達受 nDNA的制約 ， 線粒體氧化磷酸酶化系統(tǒng)的組裝和維護需要 nDNA和 mtDNA的協(xié)調(diào) ， 二則共同作用參與機體代謝調(diào)節(jié) 。 （二）表型的高度多態(tài) （ polymorphism） （ 三 ） 純質(zhì)性與雜質(zhì)性 純質(zhì)性 （ homoplasmy） ：在一個細胞或組織中 ， 所有的線粒體都具有相同的基因組 ， 或者全都是野生型序列 ， 或者都是攜帶有同樣一個基因突變的序列 雜質(zhì)性 （ heteroplasmy）：一個細胞或組織中同時具有突變型和野生型線粒體 DNA，也稱為異質(zhì)。 這種傳遞方式被稱為母系遺傳 。 案例 患者 ， 英國桑德蘭人 ， 女 ， 45歲 。 mtDNA突變可以影響線粒體氧化磷酸化的功能 ，引起 ATP合成障礙 ， 導致疾病發(fā)生 。 因此線粒體遺傳病常以肌病和腦病為特征！ （六）線粒體 DNA的突變率極高
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