重要病毒跨種間感染與傳播致病的分子機(jī)制研究-全文預(yù)覽
【正文】 用元件 ， 確定它們?cè)诓《?RNA復(fù)制過程中的作用。由于近年來的研究 發(fā) 現(xiàn)病毒非結(jié)構(gòu)蛋白和病毒 非編 碼 區(qū)在致病性和傳播性也起到非常重要的作用，因而在全基因組序列 研究中， 要注重研究病毒非編碼區(qū)變異和進(jìn)化特征，觀察病毒非編碼區(qū)變異對(duì)病毒生物學(xué)特性的影響。 4. 闡明宿主限制性因子在流感病毒感染、致病及跨種屬感染中的作用及分子機(jī)制；闡明漢坦病毒感染后大量包涵體形成的分子機(jī)制及免疫病理意義；闡明機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)狂犬病病毒的固有免疫機(jī)制和狂犬病病毒對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的致病機(jī)制 5. 發(fā)表論文 25 篇以上。 2. 持續(xù)進(jìn)行病毒的分離和病毒基因組信息學(xué)研究和病毒生物學(xué)特性研究；綜合分析課題組幾年的研究結(jié)果，分析病毒基因組的變異在病毒跨種間傳播中的作用； 3. 篩選病毒囊膜蛋白與受體復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)； 4. 新型病毒嗜神經(jīng)性相關(guān)宿主蛋白/MicroRNA 的功能研究 5. 對(duì)前 4 年的 研究成果進(jìn)行進(jìn)一步的 補(bǔ)充和完善，進(jìn)行項(xiàng)目 的總結(jié)驗(yàn)收。 3. 獲得重組表達(dá)的受體蛋白；闡明病毒囊膜蛋白與受體直接的相互作用能力 。 5. 比較不同種屬的宿主限制性因子 對(duì)流感病毒感染、致病影響的差異；比較導(dǎo)致 HFRS 和 HPS、重型和輕型 HFRS的來源于不同宿主的不同型別的漢坦病毒分別與不同類型宿主細(xì)胞的相互作用異同，探討不同種屬宿主細(xì)胞限制性因子對(duì)病毒感染及致病的分子基礎(chǔ)和調(diào)控機(jī)制；進(jìn)一步解析狂犬病病毒結(jié)構(gòu)蛋白中哪種成分在影響宿主限制性因子方面發(fā)揮主要作用。 6. 通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)獲得流感病毒體內(nèi)分布實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)物模型； 通過細(xì)胞學(xué)和動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)，初步闡明新型病毒嗜神經(jīng)性相關(guān)毒力位點(diǎn)的作用機(jī)制 7. 發(fā)表研究論文 20 篇以上 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 四 年 1. 研究新型病毒的受體及其跨種物種感染的分子機(jī)理研究； 分析我國漢坦腎出血熱疾病主要疫區(qū)疾病流行情況與病毒遺傳變異的關(guān)系；檢測(cè)犬流感病毒的流行情況。 2. 建立病毒的毒株庫和基因庫；確定影響病毒致病性和傳播性的關(guān)鍵基因位點(diǎn)。 2. 繼續(xù)進(jìn)行病毒分子流行病學(xué)的調(diào)查與研究，分析病毒的進(jìn)化和變異規(guī)律；利用構(gòu)建的反向遺傳操作技術(shù)平臺(tái)，研究病毒基因點(diǎn)變異、基因突變、基因重配等對(duì)病毒致病性和傳播性的影響，重點(diǎn)探討影響病毒傳播特性尤其是跨種間傳播特性的關(guān)鍵因子或因素。 3. 獲得乙腦病毒、登革病毒細(xì)胞候選受體；獲得一些影響流感病毒 HA 蛋白與唾液酸受體的重要蛋白殘基；初步了解流感病毒如何影響 細(xì)胞自噬的信號(hào)通路 。 追蹤宿主限制性因子與病毒核蛋白相互作用后對(duì)病毒復(fù)制、裝配及成熟釋放的影響和生物學(xué)意義 。 7． 發(fā)表研究論文 10 篇 以上 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 二 年 1. 檢測(cè)新型冠狀病毒、新型漢坦病毒、新型副粘病毒新型感病毒在動(dòng)物中的感染情況；對(duì)病毒檢測(cè)為陽性樣品進(jìn)行病毒培養(yǎng) 和分離；分析新檢測(cè)的病毒序列與已知人類同類病毒的差異和進(jìn)化關(guān)系。 4． 對(duì)病毒目的基因進(jìn)行定點(diǎn)突變，觀察病毒突變株和野生株對(duì)不同宿主細(xì)胞及不同組織來源細(xì)胞中復(fù)制能力的差別，尋找決定病毒在不同種屬宿主細(xì)胞中復(fù)制的關(guān)鍵位點(diǎn)。篩選與漢坦病毒主蛋白（核蛋白為主）相互作用的宿主細(xì)胞因子 。 技術(shù)路線： 詳見流程圖（圖 1）。 建立人 MHC轉(zhuǎn)基因小鼠感染模型 ；揭示 CD8+T和 CD4+T淋巴細(xì)胞比例及分布規(guī)律、細(xì)胞因子釋放情況等免疫反應(yīng)變化規(guī)律， 闡明 MHC限制性在病毒跨種 間 傳播中的作用 ；建立新型病毒體內(nèi)分布實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)小鼠 模型 。 解析 流感病毒聚合酶基因突變 、插入、缺失等 對(duì)病毒 復(fù)制和致病性 的影響。 確定登革病毒在蚊子細(xì)胞中復(fù)制所必須的 5’UTR和 3’UTR順勢(shì)作用元件，鑒定出在登革病毒復(fù)制過程中起重要作用的種屬特異順勢(shì)作用元件和細(xì)胞因子。 項(xiàng)目名稱： 重要病毒跨種間感染與傳播致病的分子機(jī)制研究 首席科學(xué)家： 高福 中國科學(xué)院微生物研究所 起止年限： 至 依托部門： 中國科學(xué)院 二、預(yù)期目標(biāo) 總體目標(biāo) 本項(xiàng)目根據(jù) 國家新發(fā)人類傳染病 防治上的 戰(zhàn)略需求 ，聚焦國際上病毒病研究的 前沿 ，立足于我國重要病毒性傳染病 發(fā)生與 流行 的現(xiàn)狀 ，選擇 新型 冠狀病毒、 乙腦病毒、登革病毒、狂犬病毒 和 流感 病毒 等 對(duì)我國具有嚴(yán)重危害或潛在危害的代表性病毒為主要 研究對(duì)象，運(yùn)用病毒學(xué)、分子生物學(xué) 、細(xì)胞生物學(xué) 和結(jié)構(gòu)生物學(xué)等 現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù) 手段， 揭示重要病毒尤其是新型病毒在動(dòng)物宿主中的生態(tài)分布特征； 解析 病毒 基因 變異和進(jìn)化規(guī)律 ，闡明 病毒跨種間感染 與致病的 分子基礎(chǔ) ，在病毒跨種間傳播研究基礎(chǔ)理論方面有突破，進(jìn)一步推動(dòng)我國在該領(lǐng)域的研究達(dá)到國際先進(jìn)水平， 為我國新發(fā)傳染病的防治提供科學(xué)支撐 。 ２．闡明重要 病毒分子變
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