重要病毒跨種間感染與傳播致病的分子機制研究-全文預(yù)覽
【正文】 用元件 ， 確定它們在病毒 RNA復(fù)制過程中的作用。由于近年來的研究 發(fā) 現(xiàn)病毒非結(jié)構(gòu)蛋白和病毒 非編 碼 區(qū)在致病性和傳播性也起到非常重要的作用，因而在全基因組序列 研究中， 要注重研究病毒非編碼區(qū)變異和進化特征，觀察病毒非編碼區(qū)變異對病毒生物學(xué)特性的影響。 4. 闡明宿主限制性因子在流感病毒感染、致病及跨種屬感染中的作用及分子機制；闡明漢坦病毒感染后大量包涵體形成的分子機制及免疫病理意義；闡明機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)對狂犬病病毒的固有免疫機制和狂犬病病毒對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的致病機制 5. 發(fā)表論文 25 篇以上。 2. 持續(xù)進行病毒的分離和病毒基因組信息學(xué)研究和病毒生物學(xué)特性研究；綜合分析課題組幾年的研究結(jié)果，分析病毒基因組的變異在病毒跨種間傳播中的作用； 3. 篩選病毒囊膜蛋白與受體復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)； 4. 新型病毒嗜神經(jīng)性相關(guān)宿主蛋白/MicroRNA 的功能研究 5. 對前 4 年的 研究成果進行進一步的 補充和完善，進行項目 的總結(jié)驗收。 3. 獲得重組表達的受體蛋白；闡明病毒囊膜蛋白與受體直接的相互作用能力 。 5. 比較不同種屬的宿主限制性因子 對流感病毒感染、致病影響的差異；比較導(dǎo)致 HFRS 和 HPS、重型和輕型 HFRS的來源于不同宿主的不同型別的漢坦病毒分別與不同類型宿主細胞的相互作用異同，探討不同種屬宿主細胞限制性因子對病毒感染及致病的分子基礎(chǔ)和調(diào)控機制；進一步解析狂犬病病毒結(jié)構(gòu)蛋白中哪種成分在影響宿主限制性因子方面發(fā)揮主要作用。 6. 通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)獲得流感病毒體內(nèi)分布實時監(jiān)測動物模型； 通過細胞學(xué)和動物學(xué)實驗，初步闡明新型病毒嗜神經(jīng)性相關(guān)毒力位點的作用機制 7. 發(fā)表研究論文 20 篇以上 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 四 年 1. 研究新型病毒的受體及其跨種物種感染的分子機理研究； 分析我國漢坦腎出血熱疾病主要疫區(qū)疾病流行情況與病毒遺傳變異的關(guān)系；檢測犬流感病毒的流行情況。 2. 建立病毒的毒株庫和基因庫；確定影響病毒致病性和傳播性的關(guān)鍵基因位點。 2. 繼續(xù)進行病毒分子流行病學(xué)的調(diào)查與研究，分析病毒的進化和變異規(guī)律；利用構(gòu)建的反向遺傳操作技術(shù)平臺，研究病毒基因點變異、基因突變、基因重配等對病毒致病性和傳播性的影響，重點探討影響病毒傳播特性尤其是跨種間傳播特性的關(guān)鍵因子或因素。 3. 獲得乙腦病毒、登革病毒細胞候選受體；獲得一些影響流感病毒 HA 蛋白與唾液酸受體的重要蛋白殘基；初步了解流感病毒如何影響 細胞自噬的信號通路 。 追蹤宿主限制性因子與病毒核蛋白相互作用后對病毒復(fù)制、裝配及成熟釋放的影響和生物學(xué)意義 。 7． 發(fā)表研究論文 10 篇 以上 研究內(nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 二 年 1. 檢測新型冠狀病毒、新型漢坦病毒、新型副粘病毒新型感病毒在動物中的感染情況；對病毒檢測為陽性樣品進行病毒培養(yǎng) 和分離；分析新檢測的病毒序列與已知人類同類病毒的差異和進化關(guān)系。 4． 對病毒目的基因進行定點突變，觀察病毒突變株和野生株對不同宿主細胞及不同組織來源細胞中復(fù)制能力的差別，尋找決定病毒在不同種屬宿主細胞中復(fù)制的關(guān)鍵位點。篩選與漢坦病毒主蛋白（核蛋白為主）相互作用的宿主細胞因子 。 技術(shù)路線： 詳見流程圖（圖 1）。 建立人 MHC轉(zhuǎn)基因小鼠感染模型 ；揭示 CD8+T和 CD4+T淋巴細胞比例及分布規(guī)律、細胞因子釋放情況等免疫反應(yīng)變化規(guī)律， 闡明 MHC限制性在病毒跨種 間 傳播中的作用 ；建立新型病毒體內(nèi)分布實時監(jiān)測小鼠 模型 。 解析 流感病毒聚合酶基因突變 、插入、缺失等 對病毒 復(fù)制和致病性 的影響。 確定登革病毒在蚊子細胞中復(fù)制所必須的 5’UTR和 3’UTR順勢作用元件，鑒定出在登革病毒復(fù)制過程中起重要作用的種屬特異順勢作用元件和細胞因子。 項目名稱： 重要病毒跨種間感染與傳播致病的分子機制研究 首席科學(xué)家： 高福 中國科學(xué)院微生物研究所 起止年限： 至 依托部門： 中國科學(xué)院 二、預(yù)期目標(biāo) 總體目標(biāo) 本項目根據(jù) 國家新發(fā)人類傳染病 防治上的 戰(zhàn)略需求 ，聚焦國際上病毒病研究的 前沿 ，立足于我國重要病毒性傳染病 發(fā)生與 流行 的現(xiàn)狀 ，選擇 新型 冠狀病毒、 乙腦病毒、登革病毒、狂犬病毒 和 流感 病毒 等 對我國具有嚴重危害或潛在危害的代表性病毒為主要 研究對象，運用病毒學(xué)、分子生物學(xué) 、細胞生物學(xué) 和結(jié)構(gòu)生物學(xué)等 現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù) 手段， 揭示重要病毒尤其是新型病毒在動物宿主中的生態(tài)分布特征； 解析 病毒 基因 變異和進化規(guī)律 ，闡明 病毒跨種間感染 與致病的 分子基礎(chǔ) ，在病毒跨種間傳播研究基礎(chǔ)理論方面有突破，進一步推動我國在該領(lǐng)域的研究達到國際先進水平， 為我國新發(fā)傳染病的防治提供科學(xué)支撐 。 ２．闡明重要 病毒分子變
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