清洗驗證標(biāo)準(zhǔn)管理程序(文件)
【正文】 清潔有效期的驗證， 包括原料藥的精制 、干燥、混合、包裝階段，即為潔凈區(qū)的設(shè)備 。對于微生物污染的研究，可通過擦拭取樣來檢測微生物水平，根據(jù)最終的微生物檢測結(jié)果來確定清潔有效期。 . 清洗 驗證 方案 及 報告 每個清洗驗證項目計劃的實施應(yīng)由一個或一個以上的方案進行描述。 . 檢查取樣順序 : 確定 清潔工作完成后， 如何 進行現(xiàn)場檢查 、進行微 生物 、擦拭及淋洗取樣的先后順序及方法。有可能影響清洗效果的變更必須評估，并確定需要再驗證的范圍。 6. 相關(guān)文件 REFERENCE . ICH Q7A . ICH Q3C . cGMP（ 2021修訂） . 藥品生產(chǎn)驗證指南 (2021) 7. 縮寫 ABBREVIATIONS 8. 附錄 APPENDICES 9. 變更歷史 REVISION HISTORY： 文件編碼 Issue No. 生 效日期 Effective Date 變更原因及內(nèi)容 Revised Details 。 常見的影響驗證變更由以下幾點： ? 設(shè)備結(jié)構(gòu)（可影響：取樣部位、表面加工、材質(zhì)、總表面 積、工藝的使用或殘留的水平、限度、取樣方法等） ? 工藝變更（可影響：殘留的水平、殘留的類型、限度、取樣方法等） ? 清洗工藝或清洗劑（可影響：清洗能力等） . 通過年度回顧對清洗過程進行追蹤，以保證清洗有效、正確地進行。 . 驗證跟進 . 驗證回顧 為了評估驗證情況，所有驗證過程一定周期必須進行回顧，驗證回顧的結(jié)果可以用以確定是否需要再驗證。清潔驗證 方案 及報告一般應(yīng) 包括以下 內(nèi)容，但可以根據(jù)情況進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。因為放置時間不同，對于同一清洗方法，清洗效果可能會不同。 ? 對于外源性物質(zhì)，潔凈區(qū)外的設(shè)備的物料都要經(jīng)過過濾后進入潔凈區(qū)，所以其污染的風(fēng)險是可接受的，潔凈區(qū)內(nèi)的設(shè)備清潔后處于封閉體系，可能帶來的外源性物質(zhì)污染也是可接受的。 . 根據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性 及 生產(chǎn)工藝來確定發(fā)生產(chǎn)品降解風(fēng)險等級最高的工序或步驟。 按照 ICH指南 Q3a《新原料藥中的雜質(zhì)》和 FDA的有關(guān)規(guī)定：原料中單個未知雜質(zhì)的含量應(yīng)不大于 %(1000ppm)，對于日劑量超過 2g的 API，其中單個未知雜質(zhì)不得超過 %（ 500ppm），如果不考慮毒性，上一品種清洗殘留的限度可設(shè)定小于500ppm. 一些清潔清洗驗證指南建議，制劑生產(chǎn)清潔驗證時基于殘留限度法進行限度確定時，一般建議采用 10ppm的原則，但對于原料藥，我們認(rèn)為 100ppm的限度標(biāo)準(zhǔn)是合理的。 . 化學(xué)殘留 可接受限度的確定 FDA 在其《清潔規(guī)程驗證檢查指南》中指出：“ FDA 不打算為清潔驗證設(shè)立一個通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。 ? 微生物殘留可接受標(biāo)準(zhǔn) ? 棉簽擦試微生物限度標(biāo)準(zhǔn)為 一般為細(xì)菌總數(shù)≤ 25CFU/25㎝ 2； ? 微生物污染水平的制定應(yīng)滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。 . 可接受標(biāo)準(zhǔn)確定：可接受標(biāo)準(zhǔn)一般包括以下幾點 ? 目測檢查可接受標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備表面無可見殘留物； 目檢 是 最簡單，且能直觀、定性地評估清潔的程度，有助于發(fā)現(xiàn)已驗證的清潔程序在執(zhí)行過程中發(fā)生的偏差，對于日常監(jiān)控是有價值的。 ? 最難清潔的部位：死角、清潔劑不易清潔到的部位、壓力小和流速很低的部位、 管徑變化處、 容易吸附殘留物的部位?？蓪?fù)雜設(shè)備轉(zhuǎn)化成基本幾何圖形以便于計算和測量。 ? 當(dāng)不能夠進行淋洗的設(shè)備，如粉碎機，只進行棉簽擦拭。一般要求線性范圍應(yīng)達到殘留物限度的 50150%，代表精密度的 RSD小于 10%即可。 ? 擦拭法回收率測定：將一定量產(chǎn)品 （ 5 倍限度量） 均勻涂抹在模擬的一 定 面積的某種材料內(nèi)表面，材質(zhì)類似棉簽取樣設(shè)備（如不銹 鋼、玻璃、塑料
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