【正文】 第二十一 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。i)類五取代(qǔd224。)作用的生物靶點(diǎn)作用的生物靶點(diǎn)? 能夠與藥物分子結(jié)合 (ji233。? 就目前上市的藥物來(lái)說(shuō)，以受體為作用靶點(diǎn)的藥物約占52% ；以酶為作用靶點(diǎn)的藥物約占 22% ；以離子通道為作用靶點(diǎn)的藥物約占 6% ；以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物約占 3％；其余 17％藥物的作用靶點(diǎn)尚不清楚。)才能產(chǎn)生藥效。第二十四 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。– 例如，治療高血壓的血管緊張素 II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑丁丙諾啡、布托啡諾， a受體激動(dòng)劑阿芬他尼等。i)偶聯(lián)受體（ Gprotein crosslinked receptor）第二十六 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。nb225。i)偶聯(lián)型受體－ G蛋白(d224。– 現(xiàn)已知道，腎上腺能受體有 a a bl、 b b3亞型，多巴胺受體有 Dl、 D D D D5亞型，阿片受體有m、 k、 s、 d、 e亞型 等。2. 以酶為靶點(diǎn)：以酶為靶點(diǎn)： ? 由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成 (g242。理想的酶抑制劑藥物，應(yīng)該對(duì)靶酶有 高度親和力和 特異性 。但過(guò)量產(chǎn)生或釋放時(shí)能介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。第三十一 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能，可用于疾病的治療。如：近年來(lái)進(jìn)展較快。通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。4. 以核酸以核酸 (h233。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)反義技術(shù) (antisense technology)抑制癌細(xì)胞抑制癌細(xì)胞 (x236。正在開(kāi)展。ng)的體內(nèi)過(guò)程的體內(nèi)過(guò)程? 藥物在體內(nèi)藥物在體內(nèi) (tǐ n232。另一個(gè)重要因素是藥物與來(lái)描述。1. 動(dòng)力學(xué)時(shí)相：動(dòng)力學(xué)時(shí)相： ? 對(duì)于一個(gè)藥物來(lái)說(shuō)，除了必須考慮它與生物靶點(diǎn)的相互作用之外，還要考對(duì)于一個(gè)藥物來(lái)說(shuō)，除了必須考慮它與生物靶點(diǎn)的相互作用之外，還要考慮它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除慮它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除 (ADME)。ng)與影響其與影響其體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程有關(guān)。藥物與受體分作用的生物靶點(diǎn)后，與受體生物大分子相互作用的結(jié)果。三、藥物一受體相互作用的化學(xué)三、藥物一受體相互作用的化學(xué) (hu224。)，除靜電相互作用外，主要是通過(guò)各種，除靜電相互作用外，主要是通過(guò)各種化學(xué)鍵連接，形成藥物化學(xué)鍵連接，形成藥物 受體復(fù)合物，其中共價(jià)鍵的鍵能很大，結(jié)合受體復(fù)合物，其中共價(jià)鍵的鍵能很大，結(jié)合(ji233。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學(xué)鍵的情況。h233。)作用的生物受體間形成共價(jià)鍵結(jié)合而發(fā)揮作用作用的生物受體間形成共價(jià)鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。樣的情況。第四十 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。持續(xù)。 第四十一 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。?藥物藥物 受體之間形成受體之間形成(x237。ng)過(guò)程中的第過(guò)程中的第一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。 第四十三 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。 ɡ242。 第四十四 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。nɡ)的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。? 藥物中藥物中 官能團(tuán)間的距離官能團(tuán)間的距離 ， 手征性中心手征性中心 及及 取代基空間排列取代基空間排列 的改變，的改變，均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的結(jié)合。– 幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。第四十七 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。性則有不同的情況。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如 D（） 異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比 L（ +） 異丙基腎上腺素強(qiáng) 800倍。)異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求。252。 第五十 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。在藥物代謝 (d224。)酶對(duì)藥物的立體選擇性也可導(dǎo)致代謝 (d224。)酶多為光學(xué)活性的大分子。第五十一 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。ir243。理想的 藥 物必 須 具有高度的 選擇 性和特異性。ikōngjiān)結(jié) 構(gòu)。構(gòu)效關(guān)系的研究是 藥 物 設(shè)計(jì) 的基 礎(chǔ) 。nlǐ)講授完畢講授完畢第五十二 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。ixi232。)差異，代謝 (d224。)過(guò)程中代謝 (d224。除了藥物受體對(duì)藥物的光學(xué)活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對(duì)藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布和排泄過(guò)程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過(guò)與結(jié)合的情況，可導(dǎo)致藥效上的差別。)活性類型都不一樣，如扎考必利（ Zacopride）是通過(guò)拮抗 5HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。而 L異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。252。有些藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但其生理方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。第四十六 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。在藥物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用時(shí)，作用的原子或基團(tuán)物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用時(shí)，作用的原子或基團(tuán)間的距離對(duì)于相互的引力有重要的影響。四、藥物與受體相互作用的立體四、藥物與受體相互作用的立體 (l236。– 藥物的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生藥物的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力靜電引力 。若一個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu)受體大多是蛋白質(zhì)。其他尚有多種非共價(jià)鍵形式有多種非共價(jià)鍵形式，在藥物，在藥物 受體相互受體相互作用過(guò)程中起著重要作用過(guò)程中起著重要的作用。ng)的這種離子的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價(jià)鍵的結(jié)合，是非共價(jià)鍵中最強(qiáng)的一種，是鍵中最強(qiáng)的一種，是藥物受體復(fù)合物形成藥物受體復(fù)合物形成(x237。nh232。ng)，使其不太易于從作用部位除去。而對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來(lái)說(shuō)，藥物和受體間往往是理想的。y242。第三十九 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。但一旦形成也不易斷裂。 生長(zhǎng)因子和受體 …第三十八 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。)是不可逆的。)本質(zhì)本質(zhì)? 藥物分子和受體的結(jié)合藥物分子和受體的結(jié)合 (ji233。與藥效有關(guān)的一系列生理效應(yīng)。 吸收(xīshōu)(absorption）分布 (distribution)代謝 (metabolism)排泄 (excretion) 第三十六 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。一個(gè)藥物結(jié)構(gòu)改變而引起療效的差異，很可能學(xué)過(guò)程。來(lái)闡述。藥物的作用必須考慮影響藥物點(diǎn)相互作用（阻斷或刺激）的能力有關(guān)。二、藥物作用二、藥物作用 (zu242。增殖。bāo)無(wú)限增殖所引起的。他洛爾等。通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。? 這方面的研究這方面的研究 (y225。ch233。NO以及 (yǐj237。 第三十 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。ng)了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。i)受體家族成員的編碼有同源性，但目前在體內(nèi)還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的配基。i)－腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖 第二十八 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。G蛋白 (d224。nb225。G蛋白 (d224。y242。– 選擇性要求藥物對(duì)某種病