【正文】 ng)總結(jié)第四 講 新 藥 開(kāi) 發(fā) 原理。ixi232。第四十八 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。結(jié)合。? 受體大多是蛋白質(zhì)。? 藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對(duì)于形成的藥物和受體復(fù)合物來(lái)說(shuō)已足夠牢固和穩(wěn)定這些力對(duì)于形成的藥物和受體復(fù)合物來(lái)說(shuō)已足夠牢固和穩(wěn)定(wěnd236。) ：： ? 這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵，它難以形成，這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。藥物與受體分子結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生子結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生(chǎnshēng)與藥效有關(guān)的一系列生理效應(yīng)。i)發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶點(diǎn)相互作用（阻斷或刺激）的能力有關(guān)。 III類抗心律失常藥物多為類抗心律失常藥物多為 K+通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。 一氧化氮合成酶 (NOS)抑制劑 可阻止 NO過(guò)量生成。nb225。? 現(xiàn)已有幾百種作用 (zu242。i)類第二十二 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。 藥 物以脂溶性 的分子通 過(guò) 生物膜 ， 在膜 內(nèi) 解離成離子， 以離子型起作用 。 所以：? 　 藥物必須 既具有一定的水溶性　　　　　 　 又具有一定的只溶性　　　　　　　 　才能產(chǎn)生藥效，否則無(wú)效 。? 藥 物在作用部位 達(dá) 到 有效 濃 度 ， 是 藥 物 與 受體 結(jié) 合的基本 條 件。 （ 2）探索性 研 究 —— 尋 找新的先 導(dǎo) 化合物或 設(shè)計(jì) 新的分子 結(jié)構(gòu) 。 2. 特異性結(jié)構(gòu)藥物 （多 數(shù)藥 物） 其 藥 理作用依 賴 于 藥 物特 異 (t232。ow249。是通過(guò)大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)。n)新藥的途徑新藥的途徑 …第三 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。 一般 認(rèn)為 是通 過(guò) 物理化 學(xué)過(guò) 程起作用，稍改 變 其 結(jié)構(gòu) 化 學(xué)結(jié)構(gòu) ， 對(duì)藥 理作用的影 響 不明 顯 。 藥 物 結(jié)構(gòu)? 決定 物理性 質(zhì) (w249。 有的 藥 物體外 試驗(yàn) 具有強(qiáng)烈活性（符合受體要求），但體 內(nèi) 幾乎無(wú)效，說(shuō) 明其 結(jié)構(gòu)并 不一定具有 轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò) 程 所要求的最合適的理化 參數(shù) ，無(wú)法接近作用部位，故 體 內(nèi) 幾乎無(wú)效 (藥 效 與 理化性 質(zhì) 有 關(guān) )。sh236。例如： 抗精神失常 藥 藥 名 R 脂溶性 藥 效 異 丙 嗪 H 鎮(zhèn) 靜 氯 丙 嗪 C l 抗精神失常 三 氟 丙 嗪 CF3 強(qiáng)效抗精神失常 改 變藥 物的 結(jié)構(gòu) （先 導(dǎo) 化合物的 優(yōu) 化）， 可改 變 其 脂溶性（易透 過(guò) 血 腦屏 障 達(dá) 有效 濃 度） ， 從 而 改 變 了 藥 物的作用 ，或 影 響 了 藥 效 (y224。 事 實(shí) 上， 許 多 較 好的磺 胺藥 （ SD、 SMZ等）的 解離常 數(shù) 均在 6~ 間 。1. 以受體為靶點(diǎn)以受體為靶點(diǎn)? 藥物與受體結(jié)合 (ji233。nb225。ng)了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。? 這方面的研究這方面的研究 (y225。增殖。一個(gè)藥物結(jié)構(gòu)改變而引起療效的差異，很可能學(xué)過(guò)程。)是不可逆的。y242。ng)的這種離子的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價(jià)鍵的結(jié)合，是非共價(jià)鍵中最強(qiáng)的一種，是鍵中最強(qiáng)的一種，是藥物受體復(fù)合物形成藥物受體復(fù)合物形成(x237。四、藥物與受體相互作用的立體四、藥物與受體相互作用的立體 (l236。但其生理方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。)活性類型都不一樣，如扎考必利（ Zacopride）是通過(guò)拮抗 5HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。ixi232。)酶多為光學(xué)活性的大分子。252。第四十七 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。 第四十四 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。?藥物藥物 受體之間形成受體之間形成(x237。樣的情況。)，除靜電相互作用外，主要是通過(guò)各種，除靜電相互作用外，主要是通過(guò)各種化學(xué)鍵連接，形成藥物化學(xué)鍵連接，形成藥物 受體復(fù)合物，其中共價(jià)鍵的鍵能很大，結(jié)合受體復(fù)合物，其中共價(jià)鍵的鍵能很大，結(jié)合(ji233。1. 動(dòng)力學(xué)時(shí)相：動(dòng)力學(xué)時(shí)相： ? 對(duì)于一個(gè)藥物來(lái)說(shuō)，除了必須考慮它與生物靶點(diǎn)的相互作用之外，還要考對(duì)于一個(gè)藥物來(lái)說(shuō)，除了必須考慮它與生物靶點(diǎn)的相互作用之外，還要考慮它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除慮它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除 (ADME)。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)反義技術(shù) (antisense technology)抑制癌細(xì)胞抑制癌細(xì)胞 (x236。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能，可用于疾病的治療。2. 以酶為靶點(diǎn)：以酶為靶點(diǎn)： ? 由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成 (g242。i)偶聯(lián)受體（ Gprotein crosslinked receptor）第二十六 頁(yè) ，共五十三 頁(yè) 。? 就目前上市的藥物來(lái)說(shuō)，以受體為作用靶點(diǎn)的藥物約占52% ；以酶為作用靶點(diǎn)的藥物約占 22% ；以離子通道為作用靶點(diǎn)的藥物約占 6% ；以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物約占 3％；其余 17％藥物的作用靶點(diǎn)尚不清楚。n)藥 的解離常 數(shù)與 制菌強(qiáng)度有 關(guān)? （ 1）解離常 數(shù) 在 ~ 間 ，抗菌活性最強(qiáng)。 例如 ： 巴比妥類藥物 名 稱 結(jié)構(gòu) 離子型 分子 (fēnzǐ)型 巴比妥酸 % （無(wú)效） 三乙基 苯 基巴比妥 100%