關(guān)于一般藥理、急性毒性和長期毒性研(文件)
【正文】 進行后續(xù)非臨床或臨床劑量設(shè)計的精確計算，可能存在風(fēng)險?上述結(jié)果提示在同一動物種屬中屢次試驗獲得相同 LD50值的幾率很小，文獻比較的意義很小?試圖通過測定 LD50來確定不同來源、不同批次、不同生產(chǎn)工藝、不同雜質(zhì)含量的同一化合物的毒性，科學(xué)性值得商榷急性毒性試驗第四十八 頁 ，共八十 頁 。長期毒性試驗Repeated Dose Toxicity Study王慶利 張假設(shè)明 藥品審評中心藥理毒理學(xué)部第五十二 頁 ，共八十 頁 。?所用輔料、溶媒等應(yīng)注明批號、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，并符合試驗要求。?實驗動物167。某些特殊結(jié)構(gòu)的受試物應(yīng)選用特殊種屬或品系的動物進行長期毒性試驗167。?試驗動物167。應(yīng)根據(jù)研究期限的長短和受試物臨床應(yīng)用的患者群確定動物的年齡o成年、幼年167。每組動物數(shù)量應(yīng)能夠滿足試驗結(jié)果的分析和評價的需要o一般大鼠為雌、雄各 10～ 30只oBeagle犬或猴為雌、雄各 3～ 6只長期毒性試驗第六十一 頁 ，共八十 頁 。?給藥方案167。?檢測指標(biāo)167。?結(jié)果分析評價?均值數(shù)據(jù)和單個數(shù)據(jù)?嚙齒類動物?組均值的意義通常大于單個動物數(shù)據(jù)的意義?實驗室歷史背景數(shù)據(jù)和文獻數(shù)據(jù)可以為結(jié)果的分析提供參考?非嚙齒類動物?單個動物的試驗數(shù)據(jù)往往具有重要的毒理學(xué)意義?須與給藥前數(shù)據(jù)、對照組數(shù)據(jù)和實驗室歷史背景數(shù)據(jù)進行多重比較長期毒性試驗第七十 頁 ，共八十 頁 。長期毒性試驗Harry Olson, etal. Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2024, 32: 56–67. 第七十四 頁 ，共八十 頁 。?具體情況167。第七十九 頁 ，共八十 頁 。 嚙齒類 與非 嚙齒類對藥 物的敏感性明 顯 不同。均 值 數(shù)據(jù)和 單 個數(shù)據(jù)。不同物種、同物種不同種屬或個體之 間對 于某一受 試 物的毒性反響可能存在差異。健康、未孕， 動 物體重差異 應(yīng) 在平均體重的 20％之內(nèi)。 2類 ：改 變給藥 途徑，原途徑。有針對性地進行毒性試驗167。長期毒性試驗局限性 ≠ 不重要第七十六 頁 ，共八十 頁 。?毒性反響的臨床意義?動物長期毒性試驗的結(jié)果一般不會完全再現(xiàn)于人體臨床試驗?如果沒有試驗或文獻依據(jù)證明受試物對動物的毒性反響與人體無關(guān)，在進行藥物評價時必須首先假設(shè)人最為敏感，長期毒性試驗中動物的毒性反響將會在臨床試驗中再現(xiàn)長期毒性試驗第七十二 頁 ，共八十 頁 。?毒物代謝動力學(xué)〔簡稱毒代動力學(xué)〕?系指結(jié)合毒性試驗進行的考察藥物系統(tǒng)暴露的代謝動力學(xué)研究?描述實驗動物的系統(tǒng)暴露與暴露劑量、暴露時間和毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系?小動物試驗設(shè)立衛(wèi)星組專門進行毒代動力學(xué)試驗?毒理學(xué)試驗應(yīng)進行毒代動力學(xué)檢測長期毒性試驗第六十八 頁 ，共八十 頁 。?給藥方案?給藥期限?較短的毒性研究獲得的信息可為較長的毒性研究設(shè)計提供給藥劑量、給藥頻率等方面的參考?臨床試驗中獲得的信息有助于給藥期限較長的動物毒性研究方案的設(shè)計，降低藥物開發(fā)的風(fēng)險?支持不同的臨床研究或上市申請的不同給藥期限的長期毒性試驗的內(nèi)容應(yīng)完整、標(biāo)準，對結(jié)果的分析評價應(yīng)科學(xué)、合理長期毒性試驗第六十五 頁 ，共八十 頁 。?給藥方案?給藥途徑?原那么上應(yīng)與臨床用藥途徑一致，否那么應(yīng)說明原因。?試驗動物167。應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定的等級要求167。在長期毒性試驗前可采用體外試驗體系對實驗動物的種屬或品系進行篩選長期毒性試驗第五十八 頁 ，共八十 頁 。?實驗動物167。?實驗動物167。?預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反響?性質(zhì)、程度、劑量－反響和時間－反響、可逆性?判斷受試物反復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織?推測臨床試驗的起始劑量和重復(fù)用藥的平安劑量范圍?提示臨床試驗中需重點監(jiān)測的指標(biāo)?還可以為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考?最終為臨床試驗和臨床用藥效勞長期毒性試驗第五十四 頁 ，共八十 頁 。?2024年發(fā)布??中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么 ???化藥藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么 ??方案修訂、合并、補充：??藥物單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么 ?急性毒性試驗第五十 頁 ，共八十 頁 。?LD50值的不確定性167。從當(dāng)時國內(nèi) GLP與研發(fā)狀況分析，上述試驗根本是在非 GLP條件下完成的，其中一些試驗可能是在同一試驗單位進行。而從我國實際情況來看，還有些差距急性毒性試驗第四十二 頁 ，共八十 頁 。?動物種屬?“一般應(yīng)選用一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物進行急性毒性試驗。以便能觀察到毒性指征出現(xiàn)的時間及其恢復(fù)時間，死亡時間等167。?基于上述科學(xué)認識和國內(nèi)的研發(fā)實際， 2024年起草發(fā)布了當(dāng)前的技術(shù)指導(dǎo)原那么??化藥藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么 ???中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么 ?急性毒性試驗第三十七 頁 ，
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