6、藥品gmp檢查中方法和技巧探討(文件)
【正文】 州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第三十三頁，共七十一頁。 藥品認(rèn)證管理中心 20242 36 ?肝素鈉可能的降解成份？ ?生產(chǎn)工藝是否變更過？ ?檢驗(yàn)方法是否變更過？ ?有沒有增加過新設(shè)備？ ?是何時(shí)得知美國發(fā)生肝素鈉不良反響的？ ?如何得知的？ ?有沒有做過一些調(diào)查？ FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第三十六頁，共七十一頁。 ?最后將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些 GMP的問題給公司進(jìn)行了反響。 ?最后將這三天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些 GMP的問題給公司進(jìn)行了反響。 ?下午繼續(xù)分頭核對(duì)記錄或查看驗(yàn)證材料。約下午 5點(diǎn)鐘左右結(jié)束，開始打印 483表。凱普公司對(duì)此作了一些解釋，并表示將會(huì)和美國 SPL公司一起，盡快改正上述缺陷工程。 FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第四十四頁，共七十一頁。在倉庫時(shí)，對(duì)天普公司包裝粗品肝素鈉所使用的蘇州慶誼生產(chǎn)的塑料薄膜袋非常感興趣，并不顧企業(yè)的反對(duì)，對(duì)塑料薄膜袋進(jìn)行了拍照，然后企圖將塑料薄膜袋的貨位卡復(fù)印讓其帶走。有兩個(gè)藥品檢驗(yàn)所對(duì)局部批次的復(fù)方紅豆杉膠囊成品中均檢出苯殘留。 復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析 第五十頁，共七十一頁。 ?查紅豆杉浸膏的提取工藝及批生產(chǎn)記錄，發(fā)現(xiàn)共使用了六種有機(jī)溶劑〔甲醇、丙酮、無水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷〕， ?查這六種有機(jī)溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)工業(yè)正已烷國家標(biāo)準(zhǔn)中有允許含量不得超過 %的苯。 ?是否使用了正己烷？ 復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析 第五十三頁，共七十一頁。 藥品認(rèn)證管理中心 20242 55 ?由于石油醚可替代正已烷使用，且企業(yè)不能提供生產(chǎn)的真實(shí)記錄，所以檢查組無法判斷企業(yè)生產(chǎn)紅豆杉浸膏時(shí)所實(shí)際使用的提取工藝及溶劑，因此無法判別造成苯殘留的真實(shí)原因。 第五十六頁，共七十一頁。 ?生人好辦事。 ?取證。 ?例 某企業(yè)物料貨位卡及出入庫帳造假 ?例 某企業(yè)物料需料單造假 第五十九頁，共七十一頁。 ?例 某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假〔簽字處有鉛筆痕跡、同一人不同的簽名筆跡等〕 ?防范企業(yè)用兩套假記錄來忽悠你。 ?例１、 ?例２、 第六十二頁，共七十一頁。 外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析 第六十四頁，共七十一頁。 ?如何開展進(jìn)一步的調(diào)查？ 外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析 第六十五頁，共七十一頁。 第六十七頁，共七十一頁。 藥品認(rèn)證管理中心 20242 69 ?查企業(yè)的包裝材料購進(jìn)和發(fā)放記錄，該企業(yè)未購進(jìn)過 1kg/袋的塑料薄膜包裝袋。 內(nèi)容總結(jié) 藥品 GMP檢查中方法和技巧探討。歐盟 通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。 。中國新版 GMP無菌藥品附錄第七十四條 應(yīng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中遭受污染。頭孢空調(diào)箱是否與普通的空調(diào)箱在一起。 外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析 第六十九頁，共七十一頁。對(duì)此，企業(yè)解釋為 2024年 3月，根據(jù)車間的要求改為1kg/袋的包裝。 藥品認(rèn)證管理中心 20242 67 ?根據(jù)被調(diào)查品種的生產(chǎn)工藝，選擇有唯一性的物料進(jìn)行平衡?，F(xiàn)場發(fā)現(xiàn)有熒光素鈉精制后的成品 180kg。 藥品認(rèn)證管理中心 20242 64 ?調(diào)查組初步調(diào)查的情況： ?查企業(yè)提供的熒光素鈉粗品精制的工藝為：取熒光素鈉，加水溶解，濾過，加鹽酸使熒光素鈉析出，洗滌，再置于適量水中，加氫氧化鈉調(diào) PH，濃縮后枯燥制得成品。 第六十一頁，共七十一頁。 ?例 某企業(yè)批生產(chǎn)記錄及留樣造假〔物料平衡問題〕 ?例 某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假〔標(biāo)簽不平衡〕 ?例 某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假〔包裝材料平衡問題〕 第六十頁，共七十一頁。 藥品認(rèn)證管理中心 20242 59 ?區(qū)分記錄真實(shí)性的一些技巧： ?通過現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的一些不符合 GMP要求或常理的現(xiàn)象，深入追查。特別注意記錄的真實(shí)性問題。 第五十七頁，共七十一頁。 藥品認(rèn)證管理中心 20242 56 ?對(duì)上述兩類調(diào)查雜質(zhì)來源案例的個(gè)人體會(huì)： ?對(duì)生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行全面排查〔可用魚骨分析法〕，排除不可能的因素。 ?查紅豆杉浸膏的提取批生產(chǎn)記錄，記錄為事發(fā)后編造的假記錄。 藥品認(rèn)證管理中心 20242 53 ?查工業(yè)正已烷的來源，記錄顯示 2024年 3月10日在重慶大渡口華越化工有限責(zé)任公司購進(jìn) 5070kg正己烷，查批生產(chǎn)記錄應(yīng)尚未用完，但庫存無貨。 ?查該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，發(fā)現(xiàn)使用了紅參和甘草浸膏及紅豆杉浸膏，來源？何處提??？提取中使用了那些有機(jī)溶劑？這些有機(jī)溶劑中是否含有苯？ 復(fù)方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析 第五十一頁，共七十一頁。 藥品認(rèn)證管理中心 20242 50 ?調(diào)查分析過程 ?分析可能產(chǎn)生苯污染的來源 ?該公司生產(chǎn)的產(chǎn)品類型，原料藥、制劑？〔該廠區(qū)只生產(chǎn)制劑〕 ?是否有其他產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用了苯或含苯的物料？〔否〕 ?到原輔料庫現(xiàn)場檢查，未發(fā)現(xiàn)苯或含苯的物料。 藥品認(rèn)證管理中心 20242 48 ?下午，檢查組針對(duì) 06年和 07年的批生產(chǎn)記錄，進(jìn)行了查對(duì)，從粗品肝素鈉的批記錄中，反查原料腸粘膜粗品的來源， ? 是否是從凱普審計(jì)通過的腸粘膜粗品加工點(diǎn)采購進(jìn)來的？ ?進(jìn)來的數(shù)量、批號(hào)是否有記錄？ ?是否有相應(yīng)的票據(jù)支持？ ? 是否購進(jìn)前經(jīng)過檢驗(yàn)？ ? 檢驗(yàn)?zāi)男┕こ蹋? ?是否符合標(biāo)準(zhǔn)？ ?從倉庫、車間、化驗(yàn)室等部門的記錄中的數(shù)據(jù)是否相吻合？ FDA對(duì)常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第四十八頁，共七十一頁。 藥品認(rèn)證管理中心 20242 46 ?加工后的粗品是否有標(biāo)準(zhǔn)并檢測 ? ?從常州凱普購進(jìn)的精品肝素鈉是否
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