6、藥品gmp檢查中方法和技巧探討(文件)
【正文】 州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第三十三頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 36 ?肝素鈉可能的降解成份？ ?生產(chǎn)工藝是否變更過？ ?檢驗方法是否變更過？ ?有沒有增加過新設備？ ?是何時得知美國發(fā)生肝素鈉不良反響的？ ?如何得知的？ ?有沒有做過一些調(diào)查？ FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第三十六頁，共七十一頁。 ?最后將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些 GMP的問題給公司進行了反響。 ?最后將這三天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些 GMP的問題給公司進行了反響。 ?下午繼續(xù)分頭核對記錄或查看驗證材料。約下午 5點鐘左右結(jié)束，開始打印 483表。凱普公司對此作了一些解釋，并表示將會和美國 SPL公司一起，盡快改正上述缺陷工程。 FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第四十四頁，共七十一頁。在倉庫時，對天普公司包裝粗品肝素鈉所使用的蘇州慶誼生產(chǎn)的塑料薄膜袋非常感興趣，并不顧企業(yè)的反對，對塑料薄膜袋進行了拍照，然后企圖將塑料薄膜袋的貨位卡復印讓其帶走。有兩個藥品檢驗所對局部批次的復方紅豆杉膠囊成品中均檢出苯殘留。 復方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析 第五十頁，共七十一頁。 ?查紅豆杉浸膏的提取工藝及批生產(chǎn)記錄，發(fā)現(xiàn)共使用了六種有機溶劑〔甲醇、丙酮、無水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷〕， ?查這六種有機溶劑的質(zhì)量標準，發(fā)現(xiàn)工業(yè)正已烷國家標準中有允許含量不得超過 %的苯。 ?是否使用了正己烷？ 復方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析 第五十三頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 55 ?由于石油醚可替代正已烷使用，且企業(yè)不能提供生產(chǎn)的真實記錄，所以檢查組無法判斷企業(yè)生產(chǎn)紅豆杉浸膏時所實際使用的提取工藝及溶劑，因此無法判別造成苯殘留的真實原因。 第五十六頁，共七十一頁。 ?生人好辦事。 ?取證。 ?例 某企業(yè)物料貨位卡及出入庫帳造假 ?例 某企業(yè)物料需料單造假 第五十九頁，共七十一頁。 ?例 某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假〔簽字處有鉛筆痕跡、同一人不同的簽名筆跡等〕 ?防范企業(yè)用兩套假記錄來忽悠你。 ?例１、 ?例２、 第六十二頁，共七十一頁。 外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析 第六十四頁，共七十一頁。 ?如何開展進一步的調(diào)查？ 外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析 第六十五頁，共七十一頁。 第六十七頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 69 ?查企業(yè)的包裝材料購進和發(fā)放記錄，該企業(yè)未購進過 1kg/袋的塑料薄膜包裝袋。 內(nèi)容總結(jié) 藥品 GMP檢查中方法和技巧探討。歐盟 通常應在專門設計的稱量室內(nèi)進行。 。中國新版 GMP無菌藥品附錄第七十四條 應有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中遭受污染。頭孢空調(diào)箱是否與普通的空調(diào)箱在一起。 外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析 第六十九頁，共七十一頁。對此，企業(yè)解釋為 2024年 3月，根據(jù)車間的要求改為1kg/袋的包裝。 藥品認證管理中心 20242 67 ?根據(jù)被調(diào)查品種的生產(chǎn)工藝，選擇有唯一性的物料進行平衡?，F(xiàn)場發(fā)現(xiàn)有熒光素鈉精制后的成品 180kg。 藥品認證管理中心 20242 64 ?調(diào)查組初步調(diào)查的情況： ?查企業(yè)提供的熒光素鈉粗品精制的工藝為：取熒光素鈉，加水溶解，濾過，加鹽酸使熒光素鈉析出，洗滌，再置于適量水中，加氫氧化鈉調(diào) PH，濃縮后枯燥制得成品。 第六十一頁，共七十一頁。 ?例 某企業(yè)批生產(chǎn)記錄及留樣造假〔物料平衡問題〕 ?例 某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假〔標簽不平衡〕 ?例 某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假〔包裝材料平衡問題〕 第六十頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 59 ?區(qū)分記錄真實性的一些技巧： ?通過現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的一些不符合 GMP要求或常理的現(xiàn)象，深入追查。特別注意記錄的真實性問題。 第五十七頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 56 ?對上述兩類調(diào)查雜質(zhì)來源案例的個人體會： ?對生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)工藝過程進行全面排查〔可用魚骨分析法〕，排除不可能的因素。 ?查紅豆杉浸膏的提取批生產(chǎn)記錄，記錄為事發(fā)后編造的假記錄。 藥品認證管理中心 20242 53 ?查工業(yè)正已烷的來源，記錄顯示 2024年 3月10日在重慶大渡口華越化工有限責任公司購進 5070kg正己烷，查批生產(chǎn)記錄應尚未用完，但庫存無貨。 ?查該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，發(fā)現(xiàn)使用了紅參和甘草浸膏及紅豆杉浸膏，來源？何處提??？提取中使用了那些有機溶劑？這些有機溶劑中是否含有苯？ 復方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析 第五十一頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 50 ?調(diào)查分析過程 ?分析可能產(chǎn)生苯污染的來源 ?該公司生產(chǎn)的產(chǎn)品類型，原料藥、制劑？〔該廠區(qū)只生產(chǎn)制劑〕 ?是否有其他產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用了苯或含苯的物料？〔否〕 ?到原輔料庫現(xiàn)場檢查，未發(fā)現(xiàn)苯或含苯的物料。 藥品認證管理中心 20242 48 ?下午，檢查組針對 06年和 07年的批生產(chǎn)記錄，進行了查對，從粗品肝素鈉的批記錄中，反查原料腸粘膜粗品的來源， ? 是否是從凱普審計通過的腸粘膜粗品加工點采購進來的？ ?進來的數(shù)量、批號是否有記錄？ ?是否有相應的票據(jù)支持？ ? 是否購進前經(jīng)過檢驗？ ? 檢驗哪些工程？ ?是否符合標準？ ?從倉庫、車間、化驗室等部門的記錄中的數(shù)據(jù)是否相吻合？ FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥 的 GMP檢查流程介紹 第四十八頁，共七十一頁。 藥品認證管理中心 20242 46 ?加工后的粗品是否有標準并檢測 ? ?從常州凱普購進的精品肝素鈉是否
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