【正文】 料檢驗 半成品檢驗 成品檢驗 微生物檢查 無菌檢查 質(zhì)量穩(wěn)定性評價 潔凈度檢測 質(zhì)量管理工作的重點（ 1） ? WHO質(zhì)量控制的基本要求如下： a)必須配備足夠的設(shè)施、經(jīng)過培訓(xùn)的人員和經(jīng)批準的規(guī)程，可對原料、包裝材料、中間產(chǎn)品，待包裝產(chǎn)品和成品進行取樣、檢查和檢驗；必要時，為確保符合 GMP的要求而進行環(huán)境監(jiān)測。 e)成口藥品必須符合產(chǎn)品許可證所述定性定量組成要求；組份必須符合必要的純度標準，貯于適當?shù)娜萜髦校⒄_標示 質(zhì)量管理工作的重點（ 1） ? WHO質(zhì)量控制的基本要求如下： f)原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標準進行檢查和檢驗，并予以記錄；產(chǎn)品的質(zhì)量評價必須包括對有關(guān)生產(chǎn)文件和記錄的檢查以及對有關(guān)重大偏差的評估。 QA部門的工作標準 ? 必須負責保持及發(fā)展組織的質(zhì)量體系及相關(guān)控制，使其在確保全面質(zhì)量體系的完整性，統(tǒng)一性，滿足 GMP及 ISO9000標準的要求的適用性，有效性，且能夠持續(xù)改進。 e)對原料、 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品實行必要的控制和管理，包笑其它中間控制、校驗和驗證。 (3)變更性活動：如質(zhì)量體系建立、維護和改進、新產(chǎn)品管理、供應(yīng)商管理、藥事法規(guī)事務(wù)等，創(chuàng)造企業(yè)的長期競爭力與適應(yīng)性，具有最高的生產(chǎn)質(zhì)量運作戰(zhàn)略價值。 偏差處理的流程 偏差發(fā)生部門 QA 相關(guān)部門 QA 生產(chǎn)部 終審人 （ 質(zhì)量 /企業(yè)負責人 ） QA 填寫處理意見 /措施 填寫處理意見 終審意見 偏差處理登記 ， 分發(fā) ， 確認和反反饋 評價偏差 評價偏差 ， 交相關(guān)部門 填寫偏差處理單 品名 、 批號 、 偏差說明 、 建議意見或措施 偏差處理相關(guān)部門的職責 ? 偏差發(fā)現(xiàn)部門和質(zhì)量部門 立即進行偏差調(diào)查 分析和匯總 提出糾正措施 ? QA 及時調(diào)查偏差的產(chǎn)生準確原因 提出糾正措施 監(jiān)督糾正措施的執(zhí)行 必要的培訓(xùn) 記錄偏差處理執(zhí)行結(jié)果 偏差處理相關(guān)部門的職責 ? 相關(guān)部門 ? 積極協(xié)助有關(guān)部門調(diào)查偏差產(chǎn)生的原因 ? 嚴格按偏差處理意見進行偏差處理 ? 對相關(guān)人員進行培訓(xùn) ? 及時采取措施，避免類似偏差發(fā)生 偏差處理的幾個難點 ? 偏差處理 =事故？？？ ? 偏差處理的時效性 ? 偏差處理時，物料的管理 — 標識 — 隔離 — 返工 — 復(fù)檢 —產(chǎn)品釋放 偏差處理的幾個難點 ? 偏差原因的調(diào)查 — 什么時候由誰發(fā)現(xiàn)的偏差？ — 偏差的結(jié)果是什么？ — 什么是可能的根源？ — 這種情況以前發(fā)生過嗎？ —對產(chǎn)品的質(zhì)量會造成什么風險？ ? 偏差處理糾正措施的制定 — 質(zhì)量風險 — 必要的監(jiān)控、檢驗、穩(wěn)定性考察 偏差處理的文件管理 偏差處理單 涉及的產(chǎn)品名稱 批號 日期 偏差的類型：生產(chǎn)參數(shù)、標準、生產(chǎn)條件 偏差的原因 建義采取的措施 是否將招待結(jié)果進行反饋 申請人 部門負責人 偏差處理的文件管理 ? 偏差執(zhí)后的確認 每項措施執(zhí)行的結(jié)果的記載 相關(guān)原始記錄附件、分析調(diào)查報告等 在相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量記錄上的記載。 案例 6 ? 檢查發(fā)現(xiàn)注射用水系統(tǒng)安裝至今，未進行過裝置變更或維修總送水管路口安裝有板式換熱器（供系統(tǒng)一次降溫使用，文件規(guī)定不低于 70℃ ），檢查當天發(fā)現(xiàn)其系統(tǒng)降溫溫度顯示 30℃ ，系統(tǒng)總回水濕度 28℃ ，板式換熱表面有 “ 結(jié)露現(xiàn)象 ” 案例 6 ? 現(xiàn)場其它信息 系統(tǒng)連接 制備系統(tǒng) 貯罐 換熱器 總送水 用水點 換熱器 總送水水質(zhì)檢查其電導(dǎo)率超標，達到 ，其氯離子指標超標，其余指標符合規(guī)定。 案例分析 假設(shè)推斷 電導(dǎo) 超標 制備系統(tǒng) ＞制備水出口正常（ＮＯ） 儲存及管路系統(tǒng) 貯罐（ＮＯ） 管路系統(tǒng) 管道－－無異常 換熱器－－結(jié)露 降溫溫度不符合 電導(dǎo)不符合 氯離子超標 初步判斷：換熱器發(fā)生故障 案例分析 措施：取消一步降溫換熱器，對系統(tǒng)水質(zhì)進行連續(xù)監(jiān)測 事實結(jié)果：連續(xù)監(jiān)測一周結(jié)果，水質(zhì)全項指標符合規(guī)定 不符合整改措施：撤消一步降溫換熱器，各使用點采用終端降溫方式對水質(zhì)降溫． 到此為止，不符合事實 發(fā)現(xiàn)和處理是否完成呢？ 案例分析 注射用水的體系有無問題？ 從質(zhì)量保證角度有哪些需要調(diào)查的事實或需要關(guān)注的方面？ 進一步調(diào)查確認 板式換熱器 “ 結(jié)露 ”是因為有 “ 砂眼 ” 終端降溫的換熱器是否存在同樣的 “ 砂眼 ” 風險？ 如何及時發(fā)現(xiàn)其風險？ 風險發(fā)生時對產(chǎn)品的影響 有程序文件規(guī)定控制風險的措施嗎？ 補充相關(guān)監(jiān)測文件 對制劑配液用水點增加每次（每天）使用前電導(dǎo)指標監(jiān)測，加強巡檢，觀察換熱器 “ 結(jié)露 ” 與否。 列出特殊放行的理由 是否有書面的調(diào)查，包括結(jié)論，如適用，是否有對這些批次的跟進行動？ 是否有多于一次特殊放行的產(chǎn)品，如果有，是否參照第一次放行的決定放行第二批？ 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點指定檢查表 序號 檢查內(nèi)容 檢查方法及要求 11 報廢批 檢查今年報廢批次的名單。 是否有相關(guān)的檢驗方法驗證的程序規(guī)定？ 對刪減的檢驗項目是否有書面規(guī)定和說明？ 質(zhì)檢管理系統(tǒng)自檢示例 2： 實驗室管理 序號 檢查內(nèi)容 檢查方法及要求 6 試劑與標準品 現(xiàn)場檢查 /查閱文件 是否有程序文件規(guī)定試劑的配制、標簽、貯存和失效期？ 現(xiàn)場存放的試劑和標準品是否符合程序規(guī)定的要求？ 標準溶液的配置的原始記錄和數(shù)據(jù)是否保留？ 試劑和標準品上的標簽內(nèi)容是否完整清晰？ 如名稱、濃度、配制者、配制日期、失效日期等相關(guān)信息。 8 檢驗結(jié)果的控制 查閱文件和記錄 是否有程序規(guī)定的復(fù)驗與重新取樣？ 是否檢驗結(jié)果超長或超差的處理程序 整批的檢驗數(shù)據(jù)是否由專人復(fù)合并簽字？ 原始的檢驗數(shù)據(jù)是否按規(guī)定進行妥善保管？ 現(xiàn)場自查小結(jié) ? 檢查法 事實發(fā)現(xiàn)法 ? 分析思路 假設(shè)推斷 以點 帶線 帶面 ? 措施制定 治 “ 標 ” 不符合 “ 。 所有試劑和標準溶液按規(guī)定條件存放。 取樣計劃是否符合統(tǒng)計學(xué)的規(guī)定？ 樣品存放是否妥善保管，并避免混淆和污染？ 是否有樣品銷毀程序？并嚴格執(zhí)行。 采用現(xiàn)場查看、查閱相關(guān)記錄和文檔的方法獲取程序執(zhí)行情況 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點指定檢查表 ? 審核的文件 SOP 人員 ? 審核的數(shù)據(jù) 批記錄審核 偏差報告 變更控制記錄 年度回顧 ——產(chǎn)品質(zhì)量標準 自查記錄 投訴 物料銷毀記錄 特別放行批次 報廢批次 退貨 產(chǎn)品收回 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點指定檢查表 序號 檢查內(nèi)容 檢查方法及要求 1 SOP 該部門是否有一套完整的適用的 SOP以及完整的索引？ SOP和索引是否是現(xiàn)行版？ 這套 SOP是否按照索引正確的組織？ 2 人員 選擇在該部門工作的 3名員工，他們的培訓(xùn)記錄是否實時？ 這些員工在最近一年中是否受到下列培訓(xùn) GMPs SOPs 質(zhì)量保證技術(shù) 提問員工正在進行的操作，他們是否對自己的工作職能有豐富的知識？ 員工是否根據(jù)相應(yīng)的 SOP接受培訓(xùn)？ 所有的員工是否按照相應(yīng)的著裝 SOP著裝？ 所有員工是否有詳細、書面的工作描述？ 是否有 QA部門的實時更新組織機構(gòu)圖？ 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點指定檢查表 序號 檢查內(nèi)容 檢查方法及要求 3 批記錄審核 是否有放行前進行批記錄審核的 SOP？ 是否有放行前進行批記錄審核的全面易懂的清單？ 是否有一個追蹤程序，以保證附有的偏差報告的記錄在完成必要的調(diào)查前不能放行？ 檢查三批最近放行的批記錄？ 產(chǎn)品： 批號： 批記錄是否完成下列內(nèi)容？ 主處方作為真實件簽字 生產(chǎn)前任何對主處方的變更都經(jīng) QA批準 有所有相關(guān)人員簽字 有所有相關(guān)數(shù)據(jù) 所有相關(guān)數(shù)據(jù)是準確的 生產(chǎn)各階段的產(chǎn)率計算符合 SOP 所有計算由第二個人復(fù)核 任何偏差都被證明、被解釋清楚并得到批準 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點指定檢查表 序號 檢查內(nèi)容 檢查方法及要求 4 偏差報告 選擇 3個最近 6個月中的生產(chǎn)偏差報告 偏差報告在該批放行前是否完整？ 相關(guān) SOP是否要求書面的調(diào)查并跟進對建議的實施情況？ 偏差報告是否根據(jù) SOP填寫 ? 如有必要是否有全面文件化調(diào)查 ? 是否有建議措施以防止類似偏差的再次出現(xiàn) ? 建議采取的糾正行動是否已經(jīng)實施 ? SOP是否要求定期審核偏差報告 ? 檢查審計前 3個月的日常偏差報告 ,是否有跟進措施以保證每個部門每天呈報一份報告 ? 隨即選擇 3份報告 ,他們是否按照相關(guān) SOP填寫 ? 檢查審計前 6個月對所有偏差 (不止是產(chǎn)品 )的月度總結(jié) ,是否有多于一次的重復(fù)出現(xiàn)的偏差 ? 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點指定檢查表 序號 檢查內(nèi)容 檢查方法及要求 5 變更控制記錄 是否所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更在實施前都以得到 QA批準 ? 檢查 3個最近的變更控制單 該控制單是否已經(jīng)完成 ? 在完成變更控制單之是否進行了必要的測試并且結(jié)果得到了評估 ? 所有相關(guān)文件是否已經(jīng)更新 ?證明驗證方案已得到適當?shù)母陌? 6 年度回顧 產(chǎn)品質(zhì)量標準 檢查審計前至少 3個月的 3個產(chǎn)品的年度回顧 該回復(fù)是否對任何超出該限度或不正常結(jié)果進行了評論 ? 該回顧是否包括特殊放行批次 ? 相關(guān)的 SOP是否要求將回顧中發(fā)現(xiàn)的問題通知管理層 ? 是否有為產(chǎn)品回顧進行留樣的考察記錄 ,樣品是否令人滿意 ? 建議的糾正措施是否已經(jīng)實施 ? 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點指定檢查表 序號 檢查內(nèi)容 檢查方法及要求 7 自檢 是否有 SOP所要求的部門都進行了自檢 ? 是否按照 SOP中所要求的頻率進行了自檢 ? SOP所要求的人員都參與了自檢 ,實際是否這樣做了 ? 在過去的一年里進行的所有自檢是否有書面報告 ? 是否有書面證據(jù)證明作為自檢的結(jié)果已經(jīng)采取了糾正行動 ? 8 投訴 是否有處理投訴的 SOP? 檢查最近的 3個投訴文件 該文件是否包含了所有相關(guān)數(shù)據(jù) ? 該文件是否有相關(guān)人員的簽字 ? 上述投訴是否影響該產(chǎn)品的其他批次 ,如果是 ,是否啟動了調(diào)查程序并采取了適當行動 ? 檢查審計前一年的投訴清單 ,是否有多次投訴的產(chǎn)品 ?如果是 ,是否采取了適當?shù)酿I糾正行動 ? 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點指定檢查表 序號 檢查內(nèi)容 檢查方法及要求 9 物料銷毀記錄 是否有銷毀記錄關(guān)于 : 產(chǎn)品組分和包裝材料、原料、中間品、成品 檢查物料銷毀記錄文件 是否與倉庫中的一致？ 是否所有物料銷毀前得到 QA批準？ 是否有書面證據(jù)證明銷毀指令已經(jīng)被執(zhí)行？ 10 特殊放行批次 是否有關(guān)于特殊放行批次的 SOP？ 檢查今年的特殊放行清單。 貯罐底部取樣，水質(zhì)符合規(guī)定，電導(dǎo)率 ≤。其電導(dǎo)率有連續(xù)上升趁勢，最高達到了 。 案例 4 ? 2023年 3月 13日時，潔凈生產(chǎn)區(qū)域突然停電，潔凈空調(diào)系統(tǒng)于 9： 00停止運行，隨后采用自備發(fā)電機發(fā)電，到 9： 35潔凈空調(diào)系統(tǒng)運行，房間各點壓差正常。 h)有適當?shù)拇胧┍M可能確保藥品在由制藥企業(yè)貯存以及發(fā)運和隨后的處理過程中藥品質(zhì)量在整個有效期內(nèi)保持不變； i)已制定自檢和 /或質(zhì)量審核規(guī)程，定期審評質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性的適用性。 c)以書面形式明確管理職責。 質(zhì)量管理工作的重點（ 1） ? WHO質(zhì)量控制的基本要求如下： ? 質(zhì)量控制部門的職責還包括： * 如制定、驗證和實施所有質(zhì)量控制規(guī)程 * 評價、保存對照品 /標準品 * 確保原料和產(chǎn)品容器上的標示正確無誤 * 監(jiān)測原料藥和產(chǎn)品的穩(wěn)定性 * 參與質(zhì)量投訴的調(diào)查，以及參加環(huán)境監(jiān)測活動等 。 c)檢驗方法必須經(jīng)過驗證。 原因分析 檢驗誤差較大： 方法本身（環(huán)境溫度、操作習(xí)慣等） pH計的電極靈敏度 標準液配制 對于超常、超差的檢驗結(jié)果缺乏有效的復(fù)核、調(diào)查、分析和跟蹤 對于稀釋液、成品 pH值的變化趨勢和影響因素缺乏系統(tǒng)的了解 質(zhì)量內(nèi)控標準的制定缺乏有效的，科學(xué)的、系統(tǒng)的依據(jù)。 7511 質(zhì)量管理部門是否履行制定制定質(zhì)量管理和檢查人員職責的職責。 7506 質(zhì)量管理部門是否履行審核不合格品處理程序的職責。