【正文】 研 究 設(shè) 計(jì) 類(lèi) 型 （一） 平行組設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì) 成組序貫設(shè)計(jì) 研 究 設(shè) 計(jì) 類(lèi) 型 （二） 1. 平行組設(shè)計(jì) ? 驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)常采用平行組對(duì)照設(shè)計(jì) ? 受試者隨機(jī)分配到二個(gè)或多個(gè)組中的一個(gè) ? 這種設(shè)計(jì)最有效 ， 有明確的有效性結(jié)果 ? 采用隨機(jī)化及盲法 ， 保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的所有基線值以及其他可能影響結(jié)果的有關(guān)變量基本相似 。 使用上有局限性 。 ? 主要變量也是估計(jì)樣本量時(shí)的一個(gè)重要因素方案中要說(shuō)明選擇主要變量的理由 。 ? 如果間接變量是臨床療效可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)時(shí) ， 可用作主要變量 。 （ 療效分析及安全性分析采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的理由均要說(shuō)明 ） 人體耐受性試驗(yàn)（一） ? 單劑量劑量遞增試驗(yàn) ? 多劑量劑量遞增試驗(yàn) ? 一般采用開(kāi)放試驗(yàn) ? 采用隨機(jī)化和盲法 ， 有利于對(duì)耐受性試驗(yàn)做出正確判斷 人體耐受性試驗(yàn)（二） 受試對(duì)象 ? 一般選擇健康成人志愿者； ? 婦科藥物及女性避孕藥 女性；男科疾病藥物及男性避孕藥 男性； ? 慢性病長(zhǎng)期使用的藥物 輕癥患者； ? 細(xì)胞毒性抗癌藥 主要臟器功能無(wú)明顯障礙的癌癥患者 。 ? 毒性小的藥物組間距離可大一些 。 給藥次數(shù) ? 一般采用劑量遞增的單次給藥； ? 對(duì)于需長(zhǎng)期服用的新藥還應(yīng)進(jìn)行多次給藥的耐受性試驗(yàn)； ? 抗癌藥至少使用 1~2個(gè)療程 。 觀察時(shí)間 ? 一般住院至少觀察藥物的 5個(gè)半衰期 ， 以后每日訪視一次 ， 共 6~7天 。 ? 推薦臨床試驗(yàn)給藥劑量 。 ? 空腹給藥 ， 臨床治療擬用的給藥途徑 。 ? Cmax、 Tmax、 AUC、 t1/ Vd、 Cl、 Ke、Ka等參數(shù) 。 ? 推薦臨床用藥劑量和用藥間隔 。 單劑量人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（四） ? 試驗(yàn)報(bào)告主要內(nèi)容 ? 試驗(yàn)設(shè)計(jì) ? 測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證 ? 符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的說(shuō)明 ? 受試者基線值 ? 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算及特征。 ? 收集 2448小時(shí)尿液和糞便 。 單劑量人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（一） 受試對(duì)象 ? 一般選擇健康成人志愿者； ? 婦科藥物及女性避孕藥 女性；男科疾病藥物及男性避孕藥 男性； ? 慢性病長(zhǎng)期使用的藥物 輕癥患者； ? 細(xì)胞毒性抗癌藥 主要臟器功能無(wú)明顯障礙的癌癥患者 。 人體耐受性試驗(yàn)（七） 試驗(yàn)結(jié)束的指標(biāo) ? 最大劑量仍未出現(xiàn)任何反應(yīng)時(shí) ， 可結(jié)束試驗(yàn)； ? 劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)某種不良反應(yīng) ， 應(yīng)終止試驗(yàn)； ? 對(duì)于抗癌藥，應(yīng)到出現(xiàn)尚可耐受的限制性毒性反應(yīng)，應(yīng)終止試驗(yàn)。 ? 根據(jù)藥物的特點(diǎn)可增加觀察指標(biāo) ， 例如頭孢菌素測(cè)定與出凝血有關(guān)的指標(biāo) 。 ? 各劑量組按順序進(jìn)行 ， 觀察到無(wú)任何反應(yīng)后 ， 方可進(jìn)行下一個(gè)劑量組的試驗(yàn) 。 ? 同類(lèi)藥的最大劑量 。 常見(jiàn)于治療精神疾病時(shí)使用精神衛(wèi)生評(píng)分量表或關(guān)節(jié)病的評(píng)分尺度 。 ? 次要變量的數(shù)目應(yīng)有限 ， 用于回答試驗(yàn)中有限的幾個(gè)問(wèn)題 。 試 驗(yàn) 目 標(biāo) 1. 優(yōu)效性比較 ? 安慰劑對(duì)照試驗(yàn) ? 陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn) ? 劑量 反應(yīng)關(guān)系試驗(yàn) 2. 等效性或非劣性比較： ? 非專(zhuān)利產(chǎn)品與市售產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn) ? 與陽(yáng)性對(duì)照藥物的臨床等效性試驗(yàn) ? 與陽(yáng)性對(duì)照藥物的臨床非劣性試驗(yàn) ? 試驗(yàn)藥品的不同劑量比較 ， 或與標(biāo)準(zhǔn)藥品的不同劑量的比較 觀 察 指 標(biāo) 1. 有效性 ? 主要變量 （ 目標(biāo)變量 、 主要終點(diǎn) ） ? 次要變量 ? 替代變量 （ 間接變量 ） ? 復(fù)合變量 2. 安全性 ? 預(yù)期不良事件 ? 嚴(yán)重不良事件 ? 實(shí)驗(yàn)室檢查 ? 生命體征 、 心電圖 ? 研究藥品毒性相關(guān)的特殊檢查 主 要 變 量 （目標(biāo)變量、主要終點(diǎn)） ? 試驗(yàn)的主要目的為提供與有效性相關(guān)的證據(jù) ，主要變量通常是一個(gè)有效性變量 。 ? 可減少受試者 。 隨 機(jī) 化 （一） 在對(duì)照試驗(yàn)中 ， 隨機(jī)分配受試者是確保試驗(yàn)組間的可比性和減少產(chǎn)生選擇偏倚的可能性的較好方法 。 設(shè) 盲 （三） 2. 雙盲 受試者及所有參加臨床試驗(yàn)的研究人員及申辦者均不知道所接受的治療 。 不 同 情 況 下 各 種 對(duì) 照 類(lèi) 型 的 用 途 表格詳見(jiàn) WORD文檔 設(shè) 盲 （一） 目的 防止由于對(duì)治療的了解而在臨床試驗(yàn)過(guò)程中 （ 受試者分配 、 治療 、 受試者對(duì)治療態(tài)度 ） 以及對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)產(chǎn)生的有意和無(wú)意的偏倚 。 活性對(duì)照試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)： ? 倫理或?qū)嶋H的優(yōu)點(diǎn) ， 減少倫理方面顧慮 ， 打消患者和醫(yī)師的擔(dān)憂 。 ? II期的早期的療效探索試驗(yàn) 。 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的缺點(diǎn)： ? 倫理問(wèn)題 ， 只限在特定人群小樣本的短期試驗(yàn) 。 目的 ? 最大程度減少試驗(yàn)實(shí)施和分析中的偏倚程度 ， ? 影響受試者的類(lèi)型和入選速度 ， ? 影響試驗(yàn)終點(diǎn)的種類(lèi) ， ? 影響試驗(yàn)推論 、 結(jié)果的可信度 、 管理當(dāng)局的可接受性等 。 受試者人數(shù) 統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 根據(jù)試驗(yàn)主要目標(biāo)確定 ， 受研究疾病 、 主要變量 （ 主要終點(diǎn) 、 主要指標(biāo) ） 的預(yù)期量值 、 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 、 檢驗(yàn)假設(shè) 、 I型和 II型錯(cuò)誤 （ 顯著性水平 、 檢驗(yàn)功效 ） 等 ， 根據(jù)統(tǒng)計(jì)公式估算 。 ? 統(tǒng)計(jì)和分析計(jì)劃 。 ? 研究適應(yīng)癥 ? 試驗(yàn)的患者人群 （ 受試者 ） 和入選的患者數(shù) ? 入選標(biāo)準(zhǔn) 、 排除標(biāo)準(zhǔn) ， 退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)及隨訪 ? 受試者分配方法 、 設(shè)盲水平 、 對(duì)照類(lèi)型 、 設(shè)計(jì)方法（ 平行 、 交叉 ） ? 試驗(yàn)治療 （ 包括對(duì)照藥的用量用法 ） 。 ? 根據(jù)藥物研究在臨床開(kāi)發(fā)中所處的階段或研究目的 ， 設(shè)計(jì)科學(xué)合理的試驗(yàn)的方案 。 ? 應(yīng)根據(jù) GCP、 有關(guān)法規(guī) 、 工作職責(zé) 、 每項(xiàng)工作的技術(shù)范圍和試驗(yàn)要求制定各項(xiàng)工作的 SOP。 ? 應(yīng)清楚如實(shí)記錄研究者未能做到的隨訪 、 未進(jìn)行的試驗(yàn) 、 未做的檢查 ， 以及是否對(duì)錯(cuò)誤 、 遺漏作出糾正 。 受試者的劑量或治療的變更 、 合并用藥 、 間發(fā)疾病 、 失訪 、 檢查遺漏等均應(yīng)確認(rèn)并記錄 。 ? 試驗(yàn)前確認(rèn)試驗(yàn)單位具有適當(dāng)?shù)臈l件 。 ? 研究者應(yīng)接受申辦者的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門(mén)的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。 ? 應(yīng)了解并熟悉試驗(yàn)藥