【正文】 于意大利的經(jīng)濟學家帕累托在 研究社會經(jīng)濟學 時發(fā)現(xiàn)的帕累托原理，即任何國家的社會財富都不是按人 均分配的，總有少數(shù)人占有絕大部分的社會財富，這些人 將成為社會的主宰，具有決定權(quán)。解 決質(zhì)量問題時，如果可以掌握這些關(guān)鍵的少數(shù)的原因，就 會以最少的投入取得最佳的改進效果，多快好省的解決質(zhì) 量問題。方法是：首先應做一個 大的矩形，高略大于底。然后以排列項目為底，以該項目的頻數(shù)為高做出一系列的長方 形，并畫出累計百分數(shù)曲線即可。 （注意這些圖表都可以使用 Excel自動產(chǎn)生） 藥品質(zhì)量風險管理及案例分析研討會 15 15 16 三、質(zhì)量風險管理工具 常用的風險管理工具： 故障模式與影響分析（ FMEA） 故障模式、影響及關(guān)鍵點分析（（ FMECA） 過失樹分析（ FTA） 危害分析和關(guān)鍵控制點（ HACCP） 危害操作分析（ HAZOP） 初步危害源分析（ PHA） 風險分級和篩選 輔助的數(shù)理統(tǒng)計工具 61 三、質(zhì)量風險管理工具 FMEA有三種類型： 分別是系統(tǒng) FMEA、設計 FMEA和 過程 FMEA，本質(zhì)方法沒有區(qū)別，主要是針對的對 象不同： 系統(tǒng) FMEA（ SFMEA）： 用于系統(tǒng)或子系統(tǒng)在初期或 設計階段的分析，其重點在于因設計原因引起的 與系統(tǒng)職能相關(guān)的潛在失效 模式。 FMECA包括：故障模式與影響分析（ FMEA）和危害性分析 （ CA）。 CA是 FMEA的繼續(xù)， CA可以是定性分析也可以是定量分析。 64 藥品質(zhì)量風險管理及案例分析研討會 16 17 65 三、質(zhì)量風險管理工具 成功實施 FMEA項目的最重要因素之一是時間性。 三、質(zhì)量風險管理工具 FMEA的分析程序： 1．確定產(chǎn)品需要涉及的技術(shù)、能夠出現(xiàn)的問題，包括下 述各個方面： 需要設計的新系統(tǒng)、產(chǎn)品和工藝 。 2. 記錄 FMEA的序號、日期和更改內(nèi)容，保持 FMEA始終是 一個根據(jù)實際情況變化的實時現(xiàn)場記錄， 需要強調(diào)的 是， FMEA文件必須包括創(chuàng)建和更新的日期。 如就發(fā)酵工藝而言，涉及的問題可能包括，培 養(yǎng)基的滅菌控制、接種操作模式、無菌空氣的過濾、通氣 效果、補料操作、發(fā)酵終點的判斷等。 67 三、質(zhì)量風險管理工具 現(xiàn)有的工藝控制手段是基于目前使用的檢測 故障模式的方法，來避免一些根本的原因。 7． 在所有的拯救措施確和實施后，允許有一個 穩(wěn)定時期，然后還應該對修訂的事件發(fā)生的頻率、 嚴重程度和檢測等級進行重新考慮和排序。 4 1 in 2,000 (Cpk1) 90% 序 號 工藝步驟 / 操作單元 危害 E V S 原因 / 程序 失敗 O C C 現(xiàn)行的 控制 D E T R P R 風險 認可 建議采取 的行動 采取措 施后的 等級 S O E C V C D E T R P R 1. 1. 危害性 危害性 2. 2. 可檢測性 3. 3. 4. 可檢測性 77 4. 風險優(yōu)先等級 三、質(zhì)量風險管理工具 風險評估模型（例） 78 西林瓶凍干后扎蓋的風險評估 西林瓶軋蓋舉例： 目的 : 由于監(jiān)管部門將要更改 EU GMP 修訂版附件 1（ 2023） 規(guī)范 新規(guī)范要求在 A級環(huán)境中進行西林瓶軋蓋，并于 2023年 3 月強制執(zhí)行。 在進料口沒有探測膠塞升起的設備 壓蓋機可能存在損壞瓶子的風險，如果膠塞硅膠過大在壓蓋的過程中 會出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況，應在這里建立適當?shù)目刂葡到y(tǒng)從而 避免該情況的發(fā)生。 西林瓶加塞和壓蓋后要 100% 進行目檢。 越來越多的應用于其它產(chǎn)業(yè)，如汽車制造業(yè)、航 空業(yè)及化工產(chǎn)業(yè)。 HACCP體系強調(diào)關(guān)鍵控制點的控制，在對所有潛在的危害 進行分析的基礎(chǔ)上確定哪些是顯著危害，找出關(guān)鍵控制點。 HACCP體系需要一個實踐 ——認識 ——再實踐 ——再認識 的過程，企業(yè)在制定 HACCP體系計劃后，不是一成不變的， 要不斷對其有效性進行驗證，在實踐中加以完善和提高。 偏差 : －未滿足關(guān)鍵限度要求。 92 三、質(zhì)量風險管理工具 HACCP步驟圖： 三、質(zhì)量風險管理工具 HA CCP計劃表： 藥品質(zhì)量風險管理及案例分析研討會 23 23 CCP 危害 控制參數(shù) 目標 水平 關(guān)鍵限度 監(jiān)控系 統(tǒng) 糾正措 施 存檔記 錄 脫毒 脫毒不完全 溫度 36176。 % 儀器 ??? BPR 脫毒 脫毒不完全 混合 (RPM) 75 RPM 70 – 80 RPM 儀器 ??? BPR 95 93 示例 白喉類毒素生產(chǎn)流程圖 工作種子 批 孵放 CCP 培養(yǎng)基上復蘇 CCP 在 PDM上傳代 CCP 發(fā)酵 40小時 CCP 收獲及細胞分離 CCP 除菌過濾 甲醛脫毒 冷孵放 甲醛脫毒 CCP 檢測可能引發(fā)風險的偏差 94 示例 白喉類毒素生產(chǎn)流程圖 示例 HACCP點 : 白喉類毒素脫毒 三、質(zhì)量風險管理工具 過失樹分析（ FTA） FTA是一種系統(tǒng)化的方法，可以是 定性的和定量 藥品質(zhì)量風險管理及案例分析研討會 的，其目的是有效的找出產(chǎn)品基本缺點、發(fā)生缺 點的原因以及定量的計算出這些影響的輕重程 度，算出系統(tǒng)失效概率和各個底事件的重要度次 序，以鑒別設計上的薄弱環(huán)節(jié)，直到尋找出直接 原因，為改進設計提供依據(jù)。 功能 102 三、質(zhì)量風險管理工具 基于質(zhì)量風險管理（ QRM）的監(jiān)督檢查 104 藥品質(zhì)量風險管理及案例分析研討會 26 室 消毒 潔凈 室消 毒 潔凈 HV HV AC AC 裝 FI EMP H 趨勢分析 QC 培訓 H W FI Valid fectant H 無菌分 105 三、質(zhì)量風險管理工具 例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風險分級 驗證 H H 無菌分裝 H H L EMP X 106 三、質(zhì)量風險管理工具 確定無菌分裝的系統(tǒng)和子系統(tǒng) 系統(tǒng) 子系統(tǒng) 趨勢分析 培訓 Disin ation QC H W H 驗證 H H H H L X 107 －消毒劑的相容性 －輪換使用消毒劑 －消毒劑配制的 SOPs －消毒劑高壓滅菌 －消毒劑使用頻率 －消毒劑的記錄 －消毒程序的培訓 －消毒劑供應商的評估 －監(jiān)測－環(huán)境監(jiān)測 三、質(zhì)量風險管理工具 子系統(tǒng)分析及風險等級評定（潔凈室消毒為例） －消毒劑的驗證和挑戰(zhàn)試驗 108 首要檢查目標 √ √ 子系統(tǒng) 消毒劑的驗證和挑戰(zhàn)試驗 消毒劑的相容性 輪換使用消毒劑 消毒劑配制的 SOPs 消毒劑高壓滅菌 消毒劑使用頻率 消毒劑的記錄 消毒程序的培訓 消毒劑供應商的評估 風險等級高、中、 低 ( H,M,L) H M H M L M M M M 監(jiān)測－環(huán)境監(jiān)測 H √ 三、質(zhì)量風險管理工具 子系統(tǒng) 分析和風險等級評定示例 藥品質(zhì)量風險管理及案例分析研討會 27 27 子系統(tǒng) 風險等級高、中、 低 ( H,M,L) 首要檢查目標 校驗及有效期 H √ 驗證（確認）及有效期 H √ 使用前的確認和用標準砝碼確認砝碼 — 合格 H √ 天平使用記錄 M 操作人員怎樣使用天平的培訓記錄 M 確認天平的稱量范圍和稱重重量 M 天平使用，稱重和維護保養(yǎng)的 SOP H √ 111 消毒劑驗證 挑戰(zhàn)性試驗 元素 風險分級 (高 H,中 M,低 L) 首要檢查目標 確定可能污染潔凈室的菌群 M 兩種消毒劑的挑戰(zhàn)性試驗（輪換） H √ SOPs/BPR 體現(xiàn)了真實的操作過程 M SOPs/BPR體現(xiàn)了驗證的程序 M EMP 和趨勢分析 H √ 消毒劑殘留的年度評估 L 109 110 三、質(zhì)量風險管理工具 元素 分析和風險等級評定示例 三、質(zhì)量風險管理工具 子系統(tǒng)分析和風險等級評定示例 ： 風險 PSD HVAC 分裝 工藝 WFI QC QA 三、質(zhì)量風險管理工具 稱量子系統(tǒng) 例如： －校驗及有效期 － 驗證（確認）及有效期 －使用前的確認 －用標準砝碼確認砝碼 — 合格 －天平使用記錄 －操作人員怎樣使用天平的培訓記錄 －確認天平的稱量范圍和稱重重量 －天平使用操作和維護保養(yǎng)的 SOP 三、質(zhì)量風險管理工具 制定檢查清單 分析過程小結(jié) 系統(tǒng) 子系統(tǒng) 元素 高 中 低 高 中 低 高 中 低 高 中 低 高 無 菌 分 裝 系 統(tǒng) 藥品質(zhì)量風險管。 不合格原因調(diào)查。 37176。 危害分析 : －收集、評估危害信息的過程，應在 HACCP (危害分析和 關(guān)鍵控制點 )計劃中進行規(guī)定?？蓪Υ诉M行控制，對防范和消除藥品質(zhì)量 危害或?qū)⑵浣抵量山邮芩街陵P(guān)重要。 HACCP是一個基于科學分析而建立的體系，需要強有力的 技術(shù)支持。 87 三、質(zhì)量風險管理工具 HACCP體系的特點 : HACCP體系建立在企業(yè)良好的 GMP管理系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，不 是一個孤立的體系。 HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點 )方法一直以來用于 食品安全管理體系。 對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸 標準范圍是經(jīng)過驗證的并在接收時確認。 79 西林瓶凍干后扎蓋的風險評估 工藝描述： 凍干機經(jīng)過驗證并建立了泄漏率，在凍干之前和結(jié)束時充入無菌過濾空 氣，此時還有輕微的真空，之后進行最終壓蓋的階段。 2 1 in 20,000 (Cpk=) 99% 2 所有產(chǎn)品 100%自動檢查。 5. 對事件發(fā)生的頻率、嚴重程度和檢測等級進行 排序 。 對于每一種故障模式，應列出一種或多種可能的失敗 原因。 工藝流程圖應按照事件的順序和技術(shù)流程的要求而制定， 實施 FMEA需要工藝流程圖，一般情況下工藝流程圖不要輕 易變動。在新的應用中或新的環(huán)境下，對以前的設計和工 藝的保留使用； 形成 FMEA團隊。為實現(xiàn)最大價值， FMEA必須 在產(chǎn)品或過程失效模式被納入到產(chǎn)品或過程之前 進行。它可以確認系統(tǒng)中的 那些脆弱環(huán)節(jié)和操作。在產(chǎn)品設計中，通過對產(chǎn)品各組成單元潛在 的各種故障模式及其對產(chǎn)品功能的影響進行分析提出可能 改進的預防措施，以提高產(chǎn)品可靠性一種設計方法。 過程 FMEA（ PFMEA）： 過程可行性分析階段或之前 進行 PFMEA， 新工藝或工藝更改時進行 PFMEA 。 58