保健食品毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)(文件)
【正文】 用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)試整體食物的潛在不良作用是很困難的。 ○ 在判斷實(shí)驗(yàn)結(jié)果的生物學(xué)意義時(shí) ， 有無(wú)劑量 反應(yīng)關(guān)系是關(guān)鍵 。 ○正確地利用統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果有助于確定實(shí)驗(yàn)結(jié)果的生物學(xué)關(guān)聯(lián)。 3SD 范圍之內(nèi)，否則應(yīng)重新試驗(yàn)。 ○如體重改變與對(duì)照組比較差別有顯著性，但改變不超過(guò) 10%，則無(wú)生物學(xué)意義。 ○ 如處理組與同時(shí)對(duì)照組兩組均數(shù)之差值應(yīng)超過(guò)檢測(cè)誤差的兩倍以上。 ? 申報(bào)前專(zhuān)家咨詢 對(duì)中藥安全性的關(guān)注點(diǎn) ? 中藥大多為植物，毒性一般低于化學(xué)藥品。 ? 應(yīng)發(fā)展中藥藥材．復(fù)方的毒理學(xué)研究及安全性數(shù)據(jù)庫(kù)。 ? FDA負(fù)責(zé)舉證，安全性評(píng)價(jià)的責(zé)任在政府。 美國(guó) NTP（ 2023） 美國(guó)國(guó)家毒理學(xué)計(jì)劃（ NTP） ? 1500多種在美國(guó)上市的草本植物中，其有益作用或有害作用大部分沒(méi)有經(jīng)過(guò)科學(xué)證實(shí)。 ? 人體（人群）使用的經(jīng)驗(yàn)與動(dòng)物毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)是互為補(bǔ)充，不能替代。 亞慢性毒性實(shí)驗(yàn) WBC計(jì)數(shù) 與陰性對(duì)照組比較， —， P； +， P； ++， P 劑量組 實(shí)驗(yàn) 1 實(shí)驗(yàn) 2 實(shí)驗(yàn) 3 高劑量 ++ － + LOAEL ？ 中劑量 + LOAEL + － NOAEL？ 低劑量 － NOAEL － － 四。 ○有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但無(wú)生物學(xué)意義的參數(shù)過(guò)多（如10%以上），可能該實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量保證不佳。 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義 ○應(yīng)重視在染毒早期可能出現(xiàn)一過(guò)性改變，如有劑量 反應(yīng)關(guān)系可能為機(jī)體的適應(yīng)，應(yīng)分析其是損害作用。 （ 2）橫向比較，此參數(shù)的改變是否伴有其它相關(guān)參數(shù)的改變。 ○ 第 Ⅱ 種情況是具有生物學(xué)意義但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ， 這可能是因?yàn)樵撌录陌l(fā)生是極端罕見(jiàn)的 。 方法學(xué)問(wèn)題 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 生物學(xué)意義 無(wú) 有 無(wú) Ⅰ Ⅲ 有 Ⅱ Ⅳ 毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義 第 Ⅰ 和第 Ⅳ 種情況最為常見(jiàn)。 ? 安全系數(shù) ?化學(xué)物： 純度清楚，沒(méi)有特別的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，人群暴露量較低，確定對(duì)健康不良影響采用給予動(dòng)物不同劑量水平來(lái)估計(jì)最大未觀察有害作用劑量，從而應(yīng)用適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)確定安全攝入量。 2. 加強(qiáng)原料中有害成分的鑒定與毒性研究。 ?試驗(yàn)組與對(duì)照組動(dòng)物腫瘤發(fā)生率雖無(wú)明顯差異 ，但試驗(yàn)組中發(fā)生時(shí)間較早 。 ? 最大未觀察到有害作用劑量大于或等于 100倍者 ，則可考慮允許用于保健食品 。 ? 國(guó)外少數(shù)國(guó)家或國(guó)內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分： ?最大未觀察到有害作用劑量大于 100倍而小于 300倍者 ， 應(yīng)進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn) 。 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 外觀 ┐ 亞慢性 、 慢性 生長(zhǎng)發(fā)育 (體重 )├ 毒性試驗(yàn) 體液 行為 │ 過(guò)程中 ?血液學(xué) 毒性體征 ┘ ↓ ?血清生化學(xué) 活殺解剖 ? 尿分析 最終體重 ┐ ↓ 臟器濕重 ├ 器官 /組織 生物學(xué)標(biāo)志 臟 /體比 ┘ ↓ ? 酶 固定 /染色 ?內(nèi)源性成分 組織病理學(xué) ? 膽汁 、 尿 大鼠 ? 如三項(xiàng)試驗(yàn)均為陰性 ， 則進(jìn)入下一步的毒性試驗(yàn) 。 如 LD50大于或等于 100倍者 ， 則可考慮進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗(yàn) 。 如服用量大于常規(guī)用量時(shí) ， 需增加 30天喂養(yǎng)試驗(yàn) ， 必要時(shí)進(jìn)行傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)和第三階段毒性試驗(yàn) 。 選擇毒理學(xué)試驗(yàn)的原則要求 普通食品和 衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì) （ 衛(wèi)法監(jiān)發(fā) ［ 2023］ 51號(hào)附件 1） ? 以傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)且食用方式與傳統(tǒng)食用方式相同的保健食品 ， 一般不要求進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn) 。 益生菌類(lèi)及真菌類(lèi) 可用于保健食品的 真菌菌種名單 可用于保健食品的 益生菌菌種名單 釀酒酵母 兩岐雙岐桿菌 產(chǎn)朊假絲酵母 嬰兒雙岐桿菌 乳酸克魯維酵母 長(zhǎng)雙岐桿菌 卡氏酵母 短雙岐桿菌 蝙蝠蛾擬青霉 青春雙岐桿菌 蝙蝠蛾被毛孢 保加利亞乳桿菌 靈芝 嗜酸乳桿菌 紫芝 干酪乳桿菌干酪亞種 松杉靈芝 嗜熱鏈球菌 紅曲霉 紫紅曲霉 益生菌、真菌菌種名單 《以酶制劑等為原料的保健食品評(píng)審規(guī)定》衛(wèi)法監(jiān)發(fā) [2023]100號(hào) 可用于保健食品的 真菌菌種名單 可用于保健食品的 益生菌菌種名單 釀酒酵母 兩岐雙岐桿菌 產(chǎn)朊假絲酵母 嬰兒雙岐桿菌 乳酸克魯維酵母 長(zhǎng)雙岐桿菌 卡氏酵母 短雙岐桿菌 蝙蝠蛾擬青霉 青春雙岐桿菌 蝙蝠蛾被毛孢 保加利亞乳桿菌 靈芝 嗜酸乳桿菌 紫芝 干酪乳桿菌干酪亞種 松杉靈芝 嗜熱鏈球菌 紅曲霉 紫紅曲霉 ? 酶制劑 ① . 菌種來(lái)源及衛(wèi)生部認(rèn)定的檢定單位出具的菌種檢定報(bào)告； ② . 菌種的毒力試驗(yàn)報(bào)告； ③ . 菌種的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告； ④ . 國(guó)內(nèi)外該菌種使用于食品生產(chǎn)的文獻(xiàn)資料； ⑤ . 發(fā)酵終產(chǎn)物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括純度、雜質(zhì)成分及含量）。 ? 抗生素和真菌的檢測(cè)。 ? 在國(guó)外多個(gè)國(guó)家廣泛食用的原料 ， 進(jìn)行第一 、 二階段毒性試驗(yàn) ， 根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果決定是否進(jìn)行下一階段毒性試驗(yàn) 。 ? 僅在國(guó)外少數(shù)國(guó)家或國(guó)內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分 ， 第一 、 二 、 三階段的毒性試
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