保健食品毒理學(xué)安全性評價(文件)
【正文】 用動物實(shí)驗來測試整體食物的潛在不良作用是很困難的。 ○ 在判斷實(shí)驗結(jié)果的生物學(xué)意義時 ， 有無劑量 反應(yīng)關(guān)系是關(guān)鍵 。 ○正確地利用統(tǒng)計學(xué)假設(shè)檢驗的結(jié)果有助于確定實(shí)驗結(jié)果的生物學(xué)關(guān)聯(lián)。 3SD 范圍之內(nèi)，否則應(yīng)重新試驗。 ○如體重改變與對照組比較差別有顯著性，但改變不超過 10%，則無生物學(xué)意義。 ○ 如處理組與同時對照組兩組均數(shù)之差值應(yīng)超過檢測誤差的兩倍以上。 ? 申報前專家咨詢 對中藥安全性的關(guān)注點(diǎn) ? 中藥大多為植物，毒性一般低于化學(xué)藥品。 ? 應(yīng)發(fā)展中藥藥材．復(fù)方的毒理學(xué)研究及安全性數(shù)據(jù)庫。 ? FDA負(fù)責(zé)舉證，安全性評價的責(zé)任在政府。 美國 NTP（ 2023） 美國國家毒理學(xué)計劃（ NTP） ? 1500多種在美國上市的草本植物中，其有益作用或有害作用大部分沒有經(jīng)過科學(xué)證實(shí)。 ? 人體（人群）使用的經(jīng)驗與動物毒理學(xué)安全性評價是互為補(bǔ)充，不能替代。 亞慢性毒性實(shí)驗 WBC計數(shù) 與陰性對照組比較， —， P； +， P； ++， P 劑量組 實(shí)驗 1 實(shí)驗 2 實(shí)驗 3 高劑量 ++ － + LOAEL ？ 中劑量 + LOAEL + － NOAEL？ 低劑量 － NOAEL － － 四。 ○有統(tǒng)計學(xué)意義但無生物學(xué)意義的參數(shù)過多（如10%以上），可能該實(shí)驗的質(zhì)量保證不佳。 統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義 ○應(yīng)重視在染毒早期可能出現(xiàn)一過性改變，如有劑量 反應(yīng)關(guān)系可能為機(jī)體的適應(yīng)，應(yīng)分析其是損害作用。 （ 2）橫向比較，此參數(shù)的改變是否伴有其它相關(guān)參數(shù)的改變。 ○ 第 Ⅱ 種情況是具有生物學(xué)意義但無統(tǒng)計學(xué)意義 ， 這可能是因為該事件的發(fā)生是極端罕見的 。 方法學(xué)問題 統(tǒng)計學(xué)意義 生物學(xué)意義 無 有 無 Ⅰ Ⅲ 有 Ⅱ Ⅳ 毒理學(xué)試驗結(jié)果的 統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義 第 Ⅰ 和第 Ⅳ 種情況最為常見。 ? 安全系數(shù) ?化學(xué)物： 純度清楚，沒有特別的營養(yǎng)價值，人群暴露量較低，確定對健康不良影響采用給予動物不同劑量水平來估計最大未觀察有害作用劑量，從而應(yīng)用適當(dāng)?shù)陌踩禂?shù)確定安全攝入量。 2. 加強(qiáng)原料中有害成分的鑒定與毒性研究。 ?試驗組與對照組動物腫瘤發(fā)生率雖無明顯差異 ，但試驗組中發(fā)生時間較早 。 ? 最大未觀察到有害作用劑量大于或等于 100倍者 ，則可考慮允許用于保健食品 。 ? 國外少數(shù)國家或國內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分： ?最大未觀察到有害作用劑量大于 100倍而小于 300倍者 ， 應(yīng)進(jìn)行慢性毒性試驗 。 長期毒性試驗 外觀 ┐ 亞慢性 、 慢性 生長發(fā)育 (體重 )├ 毒性試驗 體液 行為 │ 過程中 ?血液學(xué) 毒性體征 ┘ ↓ ?血清生化學(xué) 活殺解剖 ? 尿分析 最終體重 ┐ ↓ 臟器濕重 ├ 器官 /組織 生物學(xué)標(biāo)志 臟 /體比 ┘ ↓ ? 酶 固定 /染色 ?內(nèi)源性成分 組織病理學(xué) ? 膽汁 、 尿 大鼠 ? 如三項試驗均為陰性 ， 則進(jìn)入下一步的毒性試驗 。 如 LD50大于或等于 100倍者 ， 則可考慮進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗 。 如服用量大于常規(guī)用量時 ， 需增加 30天喂養(yǎng)試驗 ， 必要時進(jìn)行傳統(tǒng)致畸試驗和第三階段毒性試驗 。 選擇毒理學(xué)試驗的原則要求 普通食品和 衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì) （ 衛(wèi)法監(jiān)發(fā) ［ 2023］ 51號附件 1） ? 以傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)且食用方式與傳統(tǒng)食用方式相同的保健食品 ， 一般不要求進(jìn)行毒性實(shí)驗 。 益生菌類及真菌類 可用于保健食品的 真菌菌種名單 可用于保健食品的 益生菌菌種名單 釀酒酵母 兩岐雙岐桿菌 產(chǎn)朊假絲酵母 嬰兒雙岐桿菌 乳酸克魯維酵母 長雙岐桿菌 卡氏酵母 短雙岐桿菌 蝙蝠蛾擬青霉 青春雙岐桿菌 蝙蝠蛾被毛孢 保加利亞乳桿菌 靈芝 嗜酸乳桿菌 紫芝 干酪乳桿菌干酪亞種 松杉靈芝 嗜熱鏈球菌 紅曲霉 紫紅曲霉 益生菌、真菌菌種名單 《以酶制劑等為原料的保健食品評審規(guī)定》衛(wèi)法監(jiān)發(fā) [2023]100號 可用于保健食品的 真菌菌種名單 可用于保健食品的 益生菌菌種名單 釀酒酵母 兩岐雙岐桿菌 產(chǎn)朊假絲酵母 嬰兒雙岐桿菌 乳酸克魯維酵母 長雙岐桿菌 卡氏酵母 短雙岐桿菌 蝙蝠蛾擬青霉 青春雙岐桿菌 蝙蝠蛾被毛孢 保加利亞乳桿菌 靈芝 嗜酸乳桿菌 紫芝 干酪乳桿菌干酪亞種 松杉靈芝 嗜熱鏈球菌 紅曲霉 紫紅曲霉 ? 酶制劑 ① . 菌種來源及衛(wèi)生部認(rèn)定的檢定單位出具的菌種檢定報告； ② . 菌種的毒力試驗報告； ③ . 菌種的安全性評價報告； ④ . 國內(nèi)外該菌種使用于食品生產(chǎn)的文獻(xiàn)資料； ⑤ . 發(fā)酵終產(chǎn)物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括純度、雜質(zhì)成分及含量）。 ? 抗生素和真菌的檢測。 ? 在國外多個國家廣泛食用的原料 ， 進(jìn)行第一 、 二階段毒性試驗 ， 根據(jù)試驗結(jié)果決定是否進(jìn)行下一階段毒性試驗 。 ? 僅在國外少數(shù)國家或國內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分 ， 第一 、 二 、 三階段的毒性試
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