【正文】 作用、直接抑制腫瘤細(xì)胞等多種作用 , 殼聚糖的各種藥物微球制劑進(jìn)展較快，如抗腫瘤有如順鉑、米托蒽醌等；解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥有酮洛芬、地塞米松等；其他生化藥物白喉類毒素等。目前常用的制備微球與微囊材料，可口服和注射。可與殼聚糖或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。殼聚糖比丙烯酸 /甲基丙烯酸酯共聚物的毒性低，可生物分解，能降低血脂、血沉及血小板粘附 , 可加快傷口愈合等。 ? 2. 半合成高分子材料 ? 纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。常用的是乳酸 (1actic acid)和羥基乙酸(glycolic acid)聚合物。C或更高，在攪拌下將上述初乳加入到熱油中，繼續(xù)攪拌使白蛋白乳滴固化即得。 混合時 ， 有機(jī)溶劑首先擴(kuò)散進(jìn)入水相 ， 然后在水 /空氣界面揮發(fā)進(jìn)入空氣相 ， 隨著有機(jī)溶劑的揮發(fā) ， 乳滴開始硬化 ， 干燥得微球 。 其微囊化步驟大體上可分為囊心物的分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化四步。 ? 化學(xué)法： 利用單體或高分子在溶液中通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜，制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學(xué)法。常用水相中含藥物，有機(jī)相含有苯二甲酰氯的環(huán)己烷、氯仿溶液。 制備納米載體藥物的載體材料主要有聚乳酸 、 聚乙醇酸 、 聚乙烯醇 、 甲殼素 、 聚丙烯酸酯類以及它們的共聚物等 。 納米囊通過胃部輸送到腸腔 ， 被腸道粘膜吸收并進(jìn)入腸壁 ， 由于有納米囊的保護(hù) ， 胰島素可免受蛋白酶的破壞 ， 回腸 （ Payer39。 3） 增加藥物穿過生物膜屏障的能力 ：用 Tween80對納米粒的表面修飾顯著提高藥物的腦內(nèi)濃度 ， 可提高藥物對腦組織和腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效 。 表面連有單克隆抗體和免疫親和素 （ 配體或配基 ） 的納米?？梢栽黾硬∽儾课坏陌邢蛐?。s區(qū)的攝取 ， 因此可用于口服免疫制劑 。 藥質(zhì)體與固體脂質(zhì)納米粒 ? 藥質(zhì)體 (pharmacosomes)是藥物通過共價鍵與脂質(zhì)結(jié)合后，在介質(zhì)中由于溶解性質(zhì)的改變而自動形成的膠體顆粒。 固體脂質(zhì)納米粒和脂質(zhì)體的比較 比較內(nèi)容 固體脂質(zhì)納米粒 脂質(zhì)體 組成 大豆油 、 類脂 、 藥物等 類脂 、 藥物等 結(jié)構(gòu) 為單或多分子膜包裹納米囊或為實心納米球形結(jié)構(gòu) 具脂質(zhì)雙分子層膜 、類似生物膜的球形結(jié)構(gòu) 可包裹的藥物 脂溶性強(qiáng)的藥物 水溶性或脂溶性藥物 穩(wěn)定性 可高溫滅菌 ， 室溫 2年內(nèi)保持穩(wěn)定 通常對高溫耐受性較差 （二）、 主動靶向制劑 修飾的藥物載體：長循環(huán)脂質(zhì)體 （ 聚乙二醇修飾 ） 、免疫脂質(zhì)體 、 糖基修飾脂質(zhì)體 、 修飾的微乳 、 免疫微球 、聚乙二醇修飾的納米球 、 免疫納米球 前體藥物：活性藥物衍生而成的體外藥理惰性的物質(zhì)， 能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng) ， 使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用 。 pH敏感的靶向制劑： pH敏感脂質(zhì)體、 pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等。 2. 血藥濃度或生理效應(yīng)較平穩(wěn) ， 增強(qiáng)了治療效果 ， 減少了胃腸給藥的副作用 。 2. 本身對皮膚有刺激性和過敏性的藥物不宜制成 TDDS。 （二）藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運 ： 藥物滲透通過皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)的途徑有二條：一是透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮 ， 被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán) ， 即表皮途徑 ， 這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑 。 4）藥物的蓄積 5）皮膚狀態(tài) 2. 劑型因素 1） 藥物的理化性質(zhì) ? 油／水分配系數(shù) ? 藥物的分子大小 ? 藥物的熔點 ? 藥物的解離狀態(tài) 2） 給藥系統(tǒng)性質(zhì)：劑型 、 處方 。 2. 粘膠分散型 3. 骨架擴(kuò)散型 4. 微貯庫型 （ 二 ） 常用材料 ： 1. 膜聚合物和骨架聚合物 1） 乙烯 醋酸乙烯共聚物 （ EVA） 2） 聚氯乙烯 3） 聚丙烯 4） 聚乙烯 5） 聚對苯二甲酸乙二酯等 2. 壓敏膠 1） 聚異丁烯類壓敏膠 2） 丙烯酸類壓敏膠 3） 硅橡膠壓敏膠 3. 背襯材料 （ 多層復(fù)合鋁箔等 ） 4. 防粘材料 （ 聚乙烯 、 聚苯乙烯 、 聚丙烯 、 聚碳酸酯 、 聚四氟乙烯等的膜 ） 5. 藥庫材料 三 、 舉例：硝酸甘油 TTS。 ? 藥物的濃度： 3. 透皮吸收促進(jìn)劑 能夠可逆地改變皮膚角質(zhì)層的屏障功能 ， 從而加速藥物滲透穿過皮膚 ， 同時又不損害皮膚的其他功能的物質(zhì)稱滲透促進(jìn)劑 (peration (permeation) enhancers)。 藥物通過皮膚附屬器的滲透速率要比表皮途徑快 ， 但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積只有 ％ 左右 ， 因此不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑 。 二、 經(jīng)皮吸收制劑的設(shè)計 （一）皮膚的生理結(jié)構(gòu) ：皮膚由表皮、真皮和皮下組織組成。 4. 患者可自主用藥 ， 由于避免了飲食 、 體位 、 睡眠 、 運動等因素的干擾 ， 個體差異較小 。 貼片、 貼劑 。 動脈栓塞靶向制劑：栓塞微球、栓塞復(fù)乳等。 ? 固體脂質(zhì)納米粒 (solid lipid nanoparticles, SLN)是指利用固態(tài)的天然植物油或合成的類脂，如卵磷脂、甘油三酯等為載體，將藥物直接包裹于類脂核中，制成粒徑約為 10— 200nm的固體膠體顆粒。 天然高分子聚合法 白蛋白納米球 ；明膠納米球 液中干燥法 ：從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑制備納米粒的方法 自動乳化溶劑擴(kuò)散法 ：是將一種即可溶于有機(jī)相又可溶于水相的混溶性溶劑如丙酮與聚合物一起加入到油相中 ， 制備成O/W型乳劑 ， 在外界減壓下 ， 混溶性溶劑迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相 ，使水相及有機(jī)相間的界面張力明顯降低 。 作為生物大分子的載體 ， 納米?？梢杂糜诳诜?、 注射 、口腔吸入后經(jīng)肺吸收等多種途徑給藥 ， 適合多肽與蛋白質(zhì) 、 DNA、 寡聚核苷酸 、 基因等各類治療藥物 。 有人證明 ，Tween80修飾過聚氰基丙烯酸丁酯納米粒能夠穿過血腦屏障 ， 可將阿片受體激動劑 loperamide輸送進(jìn)入大腦 ， 從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用 。 2） 延長藥物體內(nèi)循環(huán)時間 ：經(jīng)親水性高分子材料如聚乙二醇衍生物對納米載體表面修飾后 ， 其在體內(nèi)有循環(huán)時間顯著延長 ， 且表面修飾后的納米粒具有立體穩(wěn)定的特點 ， 包載藥物不易泄露 ， 有利于增加藥物在血液循環(huán)中的曝露時間 ， 提高藥物的療效 。 ? 納米粒的作用 1） 改善難溶性或口服不穩(wěn)定藥物的吸收 : 可 直 接 將 藥 物 粉 碎 成 納 米 顆 粒 ， 制 備 成 納 米 混 懸 劑 （nanosuspension） ， 便于口服 、 肌肉注射給藥后提高藥物的生物利用度；還可通過應(yīng)用附加劑制備表面性質(zhì)不同的納米粒 ， 提高藥物溶出度 ， 例如抗愛滋病 、 卡氏肺囊蟲感染及利什曼病的新藥 bupravaquone和 atovaquone， 其微粉化制劑口服吸收差 ， 絕對生物利用度低 （ 12%～ 15%） ， 劑量大（ 750mg） ， 將兩藥制備成納米微?；鞈覄┖蠼^對生物利用度提高到 40%， 療效提高 ， 劑量因此可大大降低 通過改善納米粒的粘膜粘附性質(zhì)有助于改進(jìn)多肽藥物口服或經(jīng)肺部吸入的療效 ， 并可延長起效時間 。根據(jù)其所使用的機(jī)械和成囊方式不同，又可以分為噴霧干燥法 、噴霧凝結(jié)法 、空氣懸浮法(流化床包衣法 ) 納米粒制備技術(shù) 納米粒 (nanoparticles)是指藥物被溶解 、 分散或被吸附在藥物基質(zhì)如高分子聚合物中而形成球形或近似球形顆粒 。常用的化學(xué)法主要有界面縮聚法和化學(xué)輻射法?？勺鳛閺?fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠（或 CMC或 CAP等），海藻酸鹽與殼聚糖、白蛋白，白蛋白與阿拉伯膠等 ? 3）溶劑 — 非溶劑法 （ solvent— nonsolvent） 是囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。 特點是工藝簡單 、 成型容易 ， 但一般僅適用于水溶性藥物 ， 并需有輻射條件 。 ? 液中干燥法 ， 從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑制備微球的方法 。乳酸 — 羥基乙酸共聚物 (PLGA)在等摩爾配比時，降解速度最快 ? 微球的制備方法 ? 加熱固化法 ，將藥物與 25％白蛋白水溶液混合，加到含適量乳化劑的棉子油中，制成 W/O型初乳。已用于眼臉?biāo)幠?、黃體酮宮內(nèi)給藥避孕控釋系統(tǒng)等 。 ? (6) 淀粉 常用玉米淀粉，無毒、無抗原性，在體內(nèi)可由淀粉酶降解，淀粉微球常用作動脈栓塞微球用于暫時阻塞小動脈血管。變性后無抗原性，是一種較理想的微球與微囊化載體材料。一般常與明膠等量配合使用，亦可與白蛋白配合作復(fù)合材料。 天然高分子材料 ? 因其穩(wěn)定 、 無毒 、 載體性與成膜性好 ， 天然高分子材料是最常用的載體材料或囊材 。m )， 含較高量破傷風(fēng)類毒素 (142 ng/mg), 這種粒徑的微球易為巨噬細(xì)胞吞噬；另一類采用 75： 25的PLGA制成直徑 1 0— 6 0 181。亮丙瑞林是 LHRH類似物 , 其緩釋 1個月的微球注射劑由日本武田化學(xué)制藥公司開發(fā)。 ? 生物技術(shù)藥物的基本劑型是凍干粉針劑。 ? 研究進(jìn)展 ? 三個階段 ：二十世紀(jì) 70年代主要開發(fā)的是粒徑為 5181。 ? 緩釋與控釋作用 ：緩釋和控釋微?？煽刂扑幬锏尼尫潘俣扰c時間，減少給藥次數(shù)，降低血藥濃度峰谷波動觀象及其所造成的副作用。 ?脂質(zhì)體與細(xì)胞的作用機(jī)制 ：吸附 、 脂交換 、 內(nèi)吞 、 融合 ? 給藥途徑：靜脈注射 、 肌肉和皮下注射 、 口服給藥 、 眼部給藥、 肺部給藥經(jīng)皮給藥 、 鼻腔給藥 ? 脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評價 ： 1） 形態(tài) 、 粒徑及分布 2） 包封率與載藥量的測定： 載藥量 =微囊 、 微球與脂質(zhì)體中所含藥量 /微囊 、 微球與脂質(zhì)體的總重 x100% 包封率 =（ 系統(tǒng)中的總藥量 液體介質(zhì)中的總藥量 ） /系統(tǒng)中的總藥量 x100% 3） 滲漏率的測定 : 滲漏率 =產(chǎn)品在貯存到一定時間后滲漏到介質(zhì)中的藥量 /產(chǎn)品在貯存前包封的藥量 x100% 4） 藥物體內(nèi)分布的測定 5） 符合制劑通則的規(guī)定 乳劑 （ 1） 淋巴定向性 ： 1） 由血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運 2） 由消化道向淋巴轉(zhuǎn)運：不經(jīng)過肝 ， 避免首過效應(yīng) 3） 由組織向淋巴轉(zhuǎn)運 （ 2） 影響乳劑釋藥特性與靶向性因素 ： 1） 乳滴粒徑： 2） 油相的影響： 3） 乳化劑的種類和用量： 4） 乳劑的類型： 微粒： 微球與微囊 微球 ：藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實體 。 ? 冷凍干燥法 ， 1978年就收載為制備脂質(zhì)體的專利技術(shù) 。去污劑制備脂質(zhì)體方法的基本特征是從含有磷脂的混合膠束去除去污劑，自發(fā)形成單層脂質(zhì)體。 然后可用各種方法，如超聲、振蕩等分散薄膜法形成的類脂膜，即可形成脂質(zhì)體 ? 逆相蒸發(fā)，一般系將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑如氯仿、乙醚等，加入待包封藥物的水溶液（水溶液；有機(jī)溶劑＝ 1： 3～ 1： 6）進(jìn)行短時超聲，直至形成穩(wěn)定的 W／ O型乳劑，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑至凝膠形成，繼續(xù)減壓蒸發(fā)至形成水性懸濁液即脂質(zhì)體混懸液；或在混勻器上機(jī)械振蕩，凝膠塊崩潰轉(zhuǎn)成液體，減壓蒸發(fā)揮去有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)體。 ③ 純化形成的脂質(zhì)體 。 脂質(zhì)體的制法 磷脂與水相互作用的結(jié)果是磷脂膜自發(fā)形成囊泡，因此制備脂質(zhì)體所強(qiáng)調(diào)的不是脂質(zhì)體的形成或組裝，而是如何形成適當(dāng)大小、適當(dāng)結(jié)構(gòu)、包封率高的囊泡，而且所包封的物質(zhì)在形成脂質(zhì)體后不漏出。制備了含胡蘿卜素或全反視黃醇的光敏脂質(zhì)體，光照后可發(fā)生不可逆光反應(yīng)，從而影響膜的流動性。 ? （ 3） pH敏感脂質(zhì)體 ? 若干動物和人體腫瘤間質(zhì)液的 pH比正常組織低，設(shè)想組成的脂質(zhì)體能在低 pH范圍內(nèi)釋放藥物，因而設(shè)計了 pH敏感脂質(zhì)體（又稱為酸敏感脂質(zhì)體）。這種立體保護(hù)作用取決于聚合物的柔性，位阻保護(hù)脂質(zhì)體不被血液中的調(diào)理素（ opsonin） 識別、攝取，從而使脂質(zhì)體清除速率減慢，血液中駐留時間延長，使藥物作用時間延長 ? 阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體與游離阿霉素兩種制劑給予癌癥患者后的血藥曲線 ， 當(dāng)阿霉素的劑量為 50mg/m2時 ， 阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體的半衰期為 45小時 ， 而游離阿霉素的半衰期僅為 10分鐘 。膽固醇本身不形成脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，但它能嵌入磷脂膜，羥基基團(tuán)朝向親水面，脂肪族的鏈朝向并平行于磷脂雙層中心的烴鏈 （ 2） 脂質(zhì)體的特點 ： 1） 靶向性和淋巴定向性：巨嗜細(xì)胞吞噬 。 ? 磷脂由一個親水的頭部和兩個疏水的尾部組成。 1990年底第一個上市的脂質(zhì)體注射型藥物輸送系統(tǒng)是兩性霉素 B制劑(AmBisome174。 磁性靶向制劑 ， 熱敏靶向制劑 ， pH敏感靶向制劑 ， 栓塞靶向制劑 。 主動靶向制劑：用修飾藥物的載體作為 “ 導(dǎo)彈 ” ， 將藥物定向地運送到靶