【正文】 ； 采用分子生物學、蛋白質組學、現(xiàn)代色譜分析和液質聯(lián)用技術，建立各反藥配伍組合對P450酶產(chǎn)生誘導或抑制的技術平臺； 基于藥代動力學與藥物代謝酶研究代表性反藥配伍組合的妨害物質相互作用； 研究不同病理狀態(tài)、給藥途徑、給藥次數(shù)、配伍比例、不同劑型等因素對生物效應的影響。為我國中藥配伍禁忌和藥物安全性研究提供示范，為臨床安全用藥提供指導，為制定我國中醫(yī)臨床用藥配伍禁忌指南和安全用藥指導原則奠定基礎，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥配伍理論，服務于經(jīng)濟社會發(fā)展和人口健康需求做出應有的貢獻。提出科學假說中藥“十八反”是藥性相反或相制的代表性組合；相反藥對的構成—劑量—物質變化具有特定的毒效表征；妨害治療及宜忌轉化是反藥配伍規(guī)律的辯證體現(xiàn)。收集整理與本項目研究相關的古今文獻，考證各“十八反”中藥的衍化過程，整理歸納歷代醫(yī)家對“十八反”中藥的理論闡述、歷代相反藥項的范圍和臨床實踐經(jīng)驗，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報道、醫(yī)院處方和實驗研究文獻，分析提取以“十八反”為代表的配伍禁忌相關內(nèi)容，探討其來源、范圍、現(xiàn)狀和有爭議的問題。以“十八反”中藥為代表，針對反藥配伍特點開展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點、毒性反應的配伍關系；發(fā)現(xiàn)“十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對的特殊屬性，為實驗研究及臨床應用提供數(shù)據(jù)支持。（二）中藥“十八反”毒性評價體系的建立與毒性評價研究以安全性評價經(jīng)典方法為主，結合體外及快速篩查體系，對中藥十八反配伍致毒/增毒特點及其毒性程度進行系統(tǒng)評價，科學界定其“反”與“不反”?？疾觳煌o藥方法、不同藥物劑量、不同檢測指標藥物對模式生物生理狀態(tài)的影響，并對其急性毒性數(shù)據(jù)進行相關性分析，建立模式生物用于毒性快速篩查的方法學。安全藥理學評價體系建立及其反藥配伍毒性評價通過安全藥理學方法評價“十八反”配伍前后產(chǎn)生的與治療目的無關的效應，主要包括觀察指標：精神神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，研究其致毒/增毒類型和毒性程度。中藥“十八反”配伍前后毒效物質變化研究以甘草組、烏附組和藜蘆組3個系列組為研究對象，利用現(xiàn)代分離分析多級聯(lián)用技術，對各相反藥對配伍前后毒效物質的化學指紋圖譜及化學成分定性定量比較研究，揭示其配伍前后化學物質的變化規(guī)律。（四）中藥“十八反”配伍的量—毒—時效關系研究基于劑量梯度、多指標優(yōu)化的實驗設計，考察“十八反”配伍的毒性作用及其相關的效應表現(xiàn)。利用中藥多成分同步定量分析技術，探討“十八反”配伍前后毒效成分體內(nèi)動力學參數(shù)(Cmax, Tmax, T1/2)的差異，揭示其吸收程度及體內(nèi)動力學行為的影響，從多組分毒代動力學的變化，揭示其配伍致毒/增毒的作用機理。我們前期的實驗研究證明：有的相反組對（或在方劑中）可能干擾或妨害組對內(nèi)藥物的某些藥效?！笆朔础迸湮榉梁χ委熥饔玫幕瘜W物質基礎研究采用化學組學、藥代動力學、藥物代謝組學研究方法，考察“十八反”配伍前后體外化學成分的變化規(guī)律及配伍對入體成分的吸收、分布、代謝、排泄的影響，明確“十八反”代表性組對配伍妨害藥效的物質基礎。從現(xiàn)代臨床研究的角度反映“十八反”藥對配伍組合及其方劑的臨床治療應用的情況現(xiàn)狀。從實驗研究方面，以相關疾病模型為載體，方藥結合研究中藥“十八反”配伍應用的宜忌條件（1）以古方海藻玉壺湯為切入點，基于臨床用藥特點，設計特定的病理模型，從方藥結合的角度，探討不同給藥劑量、配伍比例等因素對方中“十八反”藥對配伍組合（海藻與甘草）生物效應的影響，探索其用藥特點及規(guī)律。本課題選擇甲狀腺腫大動物模型，通過研究海藻玉壺湯中，海藻和甘草在不同給藥劑量、不同劑量配比、不同炮制品種等條件下，對模型動物的一般生理、血液生化指標以及組織器官的影響，探討基于臨床應用的海藻與甘草配伍對動物機體生物效應影響的宜忌條件，選擇具有顯著效果的配伍條件組合，根據(jù)實驗結果進一步從甲狀腺合成、儲存、釋放、調(diào)控等方面進行藥效機制的研究，并從整體動物實驗和離體實驗兩個環(huán)節(jié)進行毒性機制的探討，以期闡明海藻玉壺湯臨床應用的宜忌條件和作用規(guī)律。形成以“十八反”為代表的中藥配伍禁—忌—宜關系示范性研究思路與方法，豐富完善中藥配伍禁忌理論，進而豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系。（八）基于信息數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)，總結歸納中藥“十八反”配伍禁忌的科學內(nèi)涵、提煉形成和豐富完善中藥配伍理論。一部》中記載的海藻功能主治是“消痰軟堅散結，利水消腫。（2）從文獻角度進行“十八反”配伍及其方劑的治療性臨床研究的療效和安全性的評價。（七）中藥“十八反”配伍應用的宜忌條件與配伍關系研究從文獻研究方面分析評價中藥“十八反”配伍臨床應用的療效和安全性（1）“十八反”配伍及其方劑的臨床應用范圍及文獻特征分析。同時，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點、毒性反應的配伍關系，探索“十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對的特殊屬性。（六）中藥“十八反”代表性反藥配伍組合及其方劑妨害治療效應基礎研究“十八反”配伍妨害治療作用的文獻挖掘中藥十八反是傳統(tǒng)的中藥配伍禁忌，“相反配伍將致毒性增強或產(chǎn)生劇烈毒性”相沿成為十八反的主要涵義。評價反藥配伍前后經(jīng)不同環(huán)節(jié)體外煎煮、體內(nèi)代謝過程、體內(nèi)靶器官等環(huán)節(jié)，毒性物質體內(nèi)外的定性定量變化，分析其動態(tài)變化過程，闡明配伍毒性物質含量毒性間的關系，定量表征其致毒增毒程度。利用色譜質譜聯(lián)用技術對相反藥對配伍前后化學成分結構變化與化學轉化進行研究，闡明“十八反”藥對配伍前后化學成分的變化及可能發(fā)生的化學轉化。（三）中藥“十八反”毒效物質基礎研究中藥“十八反”反藥配伍組合樣品制備及化學物質庫的建立“十八反”涉及藥材均統(tǒng)一基源、產(chǎn)地、飲片規(guī)格等，質量符合2010版《中華人民共和國藥典》項下標準。采用體外組織器官、細胞、亞細胞、分子等水平的模型，評價“十八反”的致毒/增毒特點及毒性程度。通過單次及多次給藥毒性研究，以LD50、血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、尿生化、病理組織學檢查等指標為依據(jù)，獲得毒性評價結果，為進一步研究提供依據(jù)與指引。通過對方劑組成、功效、主治病證、配伍關系等內(nèi)容的比較分析，建立相關模型，提取特征性關聯(lián)關系，分析在不同方劑中的地位和作用，探討“十八反”具體應用的病證特點，以及針對不同病證，配伍的藥物種類、劑量、給藥方式，為“十八反”中藥能否在臨床安全、合理應用提供參考。設計特征性關聯(lián)檢索策略，為本項目研究開展提供堅實的數(shù)據(jù)基礎。圍繞科學假說和擬解決的關鍵科學問題，開展以下研究工作：（一）基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)研究中藥“十八反”文獻數(shù)據(jù)的收集考證及數(shù)據(jù)庫建立（1）“配伍禁忌”是指一般情況下不宜相互配合使用的藥物，傳統(tǒng)中藥的禁忌主要包括“十八反、十九畏”，《本經(jīng)》明言：“勿用相惡相反者”。高質量完成項目。第五年 豐富完善在線的項目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺； 建立較為完善的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫； 基于信息數(shù)據(jù)挖掘與知識發(fā)現(xiàn)，總結歸納中藥“十八反”配伍禁忌的科學內(nèi)涵、提煉形成和豐富完善中藥配伍理論； 在各課題組的研究結果基礎上，基于計算機人工智能技術，對各種實驗結果進行分析、比較、分類研究，提取不同反藥配伍組合間共同及差異部分，與中醫(yī)藥配伍理論和藥性理論有機聯(lián)系與密切關聯(lián)，形成中藥“十八反”配伍關系與變化規(guī)律的知識體系； 創(chuàng)建中藥配伍禁忌研究模式； 形成“十八反”中藥配伍禁—忌—宜關系示范性研究思路與方法，提煉形成中藥十八反配伍禁忌理論，進而豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系。第三年 以文獻資料結合實驗數(shù)據(jù)，針對不同病證發(fā)現(xiàn)反藥配伍特征性關聯(lián)關系； 采用整體、器官組織等評價指標，對反藥配伍組合致毒/增毒/減效的作用機理進行研究； 中藥“十八反”配伍前后毒效化學成分群研究； 采用多因素非線性回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡、智能機器學習等方法，對中藥十八反配伍前后化學物質變化與毒效作用進行關聯(lián)研究； 中藥“十八反”體內(nèi)相互作用研究； “十八反”妨害治療代表性反藥配伍組合體內(nèi)過程研究； 含有反藥配伍的代表性方劑甘遂半夏湯的宜忌條件和配伍關系研究。主要對“十八反”中藥古今文獻信息進行收集與考證； 啟動建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的管理平臺；建立中藥“十八反”毒性評價體系，開展烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥配伍組合的毒性評價研究；初步建立中藥“十八反”藥味與反藥配伍組合樣品制備及化學物質庫；啟動中藥“十八反”代表性反藥配伍組合及方劑妨害治療效應基礎研究；從臨床文獻分析角度，考察分析中藥十八反配伍應用的宜忌條件。；建立基于臨床應用的中藥“十八反”宜忌條件的研究平臺，為研究相反藥藥對配伍組合臨床應用宜忌條件提供研究思路與方法。因此，選擇反映甘遂的主要功效瀉水逐飲，又有臨床基礎的名方甘遂半夏湯作為切入點，研究甘遂和甘草的配伍宜忌條件。本課題選擇甲狀腺腫大動物模型，通過研究海藻玉壺湯中，海藻和甘草在不同給藥劑量、不同劑量配比、不同炮制品種等條件下，對模型動物的一般生理、血液生化指標以及組織器官的影響，探討基于臨床應用的海藻與甘草配伍對動物機體生物效應影響的宜忌條件，選擇具有顯著效果的配伍條件組合，根據(jù)實驗結果進一步從甲狀腺合成、儲存、釋放、調(diào)控等方面進行藥效機制的研究，并從整體動物實驗和離體實驗兩個環(huán)節(jié)進行毒性機制的探討，以期闡明海藻玉壺湯臨床應用的宜忌條件和作用規(guī)律。從實驗研究方面，以相關疾病模型為載體，方藥結合研究中藥“十八反”配伍應用的宜忌條件（1）以古方海藻玉壺湯為切入點，基于臨床用藥特點，設計特定的病理模型，從方藥結合的角度，探討不同給藥劑量、配伍比例等因素對方中“十八反”藥對配伍組合（海藻與甘草）生物效應的影響，探索其用藥特點及規(guī)律。從現(xiàn)代臨床研究的角度反映“十八反”藥對配伍組合及其方劑的臨床治療應用的情況現(xiàn)狀。國內(nèi)外學術期刊發(fā)表研究論文20~25篇，其中被SCI收錄5~10篇?！笆朔础迸湮榉梁χ委熥饔玫幕瘜W物質基礎研究采用化學組學、藥代動力學、藥物代謝組學研究方法，考察“十八反”配伍前后體外化學成分的變化規(guī)律及配伍對入體成分的吸收、分布、代謝、排泄的影響，明確“十八反”代表性組對配伍妨害藥效的物質基礎。我們前期的實驗研究證明：有的相反組對（或在方劑中）可能干擾或妨害組對內(nèi)藥物的某些藥效。通過文獻挖掘和知識發(fā)現(xiàn)尋找中藥“十八反”配伍應用時影響相反組對（或方劑）內(nèi)藥物療效的數(shù)據(jù)信息及潛在規(guī)律；在病理生理條件下評估“十八反”代表性反藥藥對配伍組合及其含相反藥對方劑是否存在干擾、改變、降低或消除藥效的作用，探索影響因素；考察相關藥對反藥配伍前后化學成分的變化規(guī)律及體內(nèi)相互作用過程，研究相反配伍妨