【正文】 離心處理樣品是不優(yōu)選的，具體原因有以下幾個(gè)方面：在固體顆粒除去之前，藥物溶解可以繼續(xù)發(fā)生，是藥物的溶出濃度增大，并且離心的動(dòng)力也可能導(dǎo)致增加溶解的藥物顆粒。分析方法用于溶出度測(cè)定的常用分析方法一般為分光光度法或液相色譜法。目前的高效液相色譜系統(tǒng)采用自動(dòng)進(jìn)樣器，提高了自動(dòng)化。按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或者計(jì)量文件的要求進(jìn)行儀器日常的儀器檢查，清潔和維護(hù)，有助于確保儀器的準(zhǔn)確運(yùn)行。檢測(cè)波長(zhǎng)選擇必須基于樣物溶液吸收光譜。但是在驗(yàn)證試驗(yàn)之前，無(wú)論溶出度分析曲線的測(cè)定，或者產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)分析，均需要使用多個(gè)對(duì)照品進(jìn)行測(cè)定，已涵蓋了預(yù)對(duì)照品溶液和樣品溶液均應(yīng)在溶出的線性濃度范圍內(nèi)采用相同波長(zhǎng)進(jìn)行測(cè)量。纖維光學(xué)作為采樣測(cè)定方法，通過(guò)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，是一種選擇。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)可評(píng)估峰形、溶劑干擾、和主峰相鄰峰的分離、和進(jìn)樣精密度。在一些情況下，為了改善峰形，樣品可以用流動(dòng)相稀釋?zhuān)愿纳品逍巍Ｍ耆詣?dòng)化是指每個(gè)操作步驟均實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，比如溶出介質(zhì)的配制或者取樣。脫機(jī)分析是指將樣品去除溶出儀，然后進(jìn)行后續(xù)的分析（最典型的為高效液相色譜法），分析過(guò)程中消耗掉樣品。自動(dòng)化配制溶出介質(zhì)一般是通過(guò)稀釋已經(jīng)配制完的濃溶液完成。物理穩(wěn)定性主要是沉淀、重結(jié)晶或者相分離，也應(yīng)該防止發(fā)生。自動(dòng)取樣和回收大大方便手動(dòng)取樣，因?yàn)樗鼫p少了取樣過(guò)程中所引起的變量。取樣和過(guò)濾自動(dòng)化是代替手動(dòng)取樣的一種實(shí)用的方法，尤其是對(duì)于多個(gè)取樣點(diǎn)的試驗(yàn)。儀器應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行日常的性能檢查、清洗和維護(hù)，以滿(mǎn)足儀器正常運(yùn)行。藥典設(shè)備1和設(shè)備2的采樣區(qū)的位置是中途從攪拌元件頂部到介質(zhì)表面，根據(jù)介質(zhì)的體積，取樣針應(yīng)從取樣區(qū)進(jìn)行取樣。在后者的情況下，死體積和濃度效應(yīng)的影響是重要的考慮因素。當(dāng)后續(xù)樣品受殘留或先前取樣的條件的影響，可能會(huì)發(fā)生交叉污染；第一個(gè)樣品或條件的影響傳遞到第二樣品。溶解的原料藥和取樣的相互作用和設(shè)備轉(zhuǎn)移是重要考慮的，當(dāng)溶解的原料藥發(fā)生吸附時(shí)，它最經(jīng)常涉及的是溶解裝置或抽樣濾波器和管道的表面上。有可能對(duì)任何種類(lèi)的材料或設(shè)備結(jié)構(gòu)（例如，玻璃或特定的聚合物）的有限選擇不能給出建議。液體轉(zhuǎn)移通常是通過(guò)聚合物管進(jìn)行。溶出物可能與分析程序干擾。在測(cè)試之間評(píng)估清潔過(guò)程也是很重要的。本章節(jié)討論的溶出試驗(yàn)的驗(yàn)證包括兩個(gè)部分，即溶出過(guò)程的驗(yàn)證和數(shù)據(jù)分析的驗(yàn)證。數(shù)據(jù)分析的驗(yàn)證一般使用對(duì)照品溶液或者空白輔料溶液或者按照1225準(zhǔn)確度試驗(yàn)中適用標(biāo)準(zhǔn)加入法制備的溶液進(jìn)行驗(yàn)證，詳細(xì)見(jiàn)下面章節(jié)。本章節(jié)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)只有作為指導(dǎo)，因此不同產(chǎn)品的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)也會(huì)有所不同。濾膜的相容性以及潛在的吸附性的前期已經(jīng)研究（），后期在回收率試驗(yàn)中將對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。值得注意的是：緩釋產(chǎn)品，一個(gè)成品劑型版本的安慰劑可能比共混物更合適，因?yàn)檫@安慰劑配方比各種輔料簡(jiǎn)單的混合物更能反映更能反映出制劑釋放不同輔料的方式。如果超過(guò)1%，應(yīng)采用扣除空白進(jìn)行測(cè)定。另外解決的方法是不管其他活性成分或者降解產(chǎn)物是否存在，其對(duì)主要成分的干擾均不得超過(guò)2%。一般至少包括5個(gè)濃度點(diǎn)（見(jiàn)1225）。特別地，盡可能從常規(guī)庫(kù)（mon stock）中制備溶液。如果藥物溶解性較差，可以將藥物溶解在少量有機(jī)溶劑（一般不超過(guò)5%）中制備原液，并用稀釋介質(zhì)稀釋到最終濃度。多規(guī)格制劑括號(hào)法或矩陣化是一種有效的方法。對(duì)于分析方法，重復(fù)性評(píng)估是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)和/或加入安慰劑/標(biāo)準(zhǔn)加入溶液重復(fù)性試驗(yàn)進(jìn)行的，通過(guò)多次進(jìn)樣計(jì)算RSD值來(lái)確定，或者每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液通過(guò)分光光度計(jì)讀數(shù)來(lái)計(jì)算RSD值，或者使用精密度或者線性數(shù)據(jù)。這種評(píng)估通常在制劑開(kāi)發(fā)后完成，需要完整的方法學(xué)驗(yàn)證。這些影響因素可能是由中間精密度引起的。但如果這種批次的不可獲得測(cè)，可用活性成分加安慰劑進(jìn)行中間精密度研究。與制劑相關(guān)的進(jìn)行全面的評(píng)估，這個(gè)操作可能對(duì)每個(gè)濃度不是必要的，相反，包括的高濃度和低濃度是可以接受的。耐用性評(píng)估，評(píng)估溶出條件做一下小的、有意的改變?nèi)艹鰲l件的影響，通常是在制劑開(kāi)發(fā)出來(lái)以后進(jìn)行，需要進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證。分析方法的耐用性參考（1225），HPLC分析參數(shù)包括流動(dòng)相成分（有機(jī)相的百分比、緩沖液濃度、pH）流速、波長(zhǎng)、柱溫、同一類(lèi)型的多根色譜柱、用于分光光度計(jì)分析，波長(zhǎng)可能不同。自動(dòng)化的方法可以增加精密度和重復(fù)性，但可能會(huì)引入偏差，特別是取樣探針和樣品序列保證注意可能發(fā)生錯(cuò)誤的地方，偏差描述在（711）中，比如，保留取樣針、通過(guò)攪拌元件軸（空心軸采樣）、或者光纖維進(jìn)樣，都應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證，自動(dòng)進(jìn)樣其他方面的驗(yàn)證包括夾帶的殘留藥物、探針內(nèi)的殘留影響、藥物吸附、清洗和/或清洗周期。這是通過(guò)在每一劑量濃度兩個(gè)自動(dòng)運(yùn)行程序，使用所有采樣點(diǎn)比較同一樣品的手動(dòng)采樣運(yùn)行?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)可以用于特定產(chǎn)品、也可以使用其他統(tǒng)計(jì)方法和范圍。我們期望可接受的批次的試驗(yàn)結(jié)果在驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，所有的出廠批次溶出行為類(lèi)似，因此強(qiáng)調(diào)方法的重要性不是變量。雖然在劑型開(kāi)發(fā)過(guò)程中收集到的釋放數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，通常記錄的溶出曲線圖或者在指定時(shí)間的溶出度，比如在10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘和60分鐘，或在145和60分鐘。在711部分，對(duì)延遲劑型的溶出度進(jìn)行了討論，主要集中在腸溶包衣，也是最常見(jiàn)的延遲釋放劑型。但這個(gè)持續(xù)時(shí)間是可以變化的，這取決于藥物產(chǎn)品。在早期時(shí)間點(diǎn)，通常12小時(shí)，不可能產(chǎn)生劑量?jī)A卸，選擇中間時(shí)間點(diǎn)作為劑型的體內(nèi)釋放曲線，與選擇的最后時(shí)間點(diǎn)都表明藥物基本完全釋放（20）。在第一階段試驗(yàn)中，根據(jù)可用的批次數(shù)據(jù)建立的可接受標(biāo)準(zhǔn)（19,20）。如果不是測(cè)試1，相應(yīng)的測(cè)試，說(shuō)明產(chǎn)品標(biāo)簽。 例如，美國(guó)藥典專(zhuān)論的左甲狀腺素鈉片和泮托拉唑鈉緩釋片提供了四種溶出試驗(yàn)（22,23）。一旦Q值確定，溶出試驗(yàn)在一個(gè)階段測(cè)試三個(gè)濃度。如果200mg標(biāo)示量的即時(shí)釋放片的Q值（LC）80%，時(shí)間點(diǎn)是30分鐘，然后（170mg）標(biāo)示量的每個(gè)片子在30分鐘的NLT85%。在酸性階段結(jié)束時(shí)分析每個(gè)容器中酸性介質(zhì)中的等分試驗(yàn)。如果通過(guò)A2級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，所有12個(gè)劑型在酸階段的平均值是NMT 10％溶出度，如果每片溶出度不超過(guò)25％。比較這些計(jì)算值，然后，根據(jù)Q值分階段比較驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（B1，B2，和B3。時(shí)間（h）溶出度數(shù)值12444%456%76%8NLT85%在濃度1（L1）分析了6片，如果沒(méi)有1片的可接受標(biāo)準(zhǔn)在規(guī)定的范圍之外。滿(mǎn)足L2標(biāo)準(zhǔn)，如果這三個(gè)條件都滿(mǎn)足：。符合L3標(biāo)準(zhǔn)，如果滿(mǎn)足這五個(gè)條件：24片的平均值在每個(gè)所述范圍，在最后時(shí)間點(diǎn)NLT在所述范圍點(diǎn)。在最后的測(cè)試時(shí)間點(diǎn)，24片都低于所述范圍，標(biāo)示含量20％。24片的NMT2都低于規(guī)定數(shù)額，在最終測(cè)試時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示含量10％。，12片中沒(méi)有一個(gè)低于規(guī)定范圍，標(biāo)示含量10％。驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)得到滿(mǎn)足，如果沒(méi)有1片在每個(gè)規(guī)定的范圍之外，并每個(gè)值不小于在最后的時(shí)間點(diǎn)指定的百分比。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的可接受范圍如下：在1小時(shí)間主藥溶出度LC介于24％和44％在4小時(shí)主藥溶出度LC介于56％和76％在8小時(shí)主藥溶出度NLT85％。在酸性階段根據(jù)藥物溶解度制定的備用標(biāo)準(zhǔn)是合理的。如果溶出度單值沒(méi)超過(guò)10% ，濃度1（A1）測(cè)試通過(guò)。通過(guò)s2的可接受標(biāo)準(zhǔn)，12片的平均值必須等于或大于Q值（LC80%，在上面的例子中160mg），沒(méi)有片子少于Q15%（LC 80%，在上面的例子中130mg）.如果這些標(biāo)準(zhǔn)都不能滿(mǎn)足，那么在濃度3或（S3）用另外12片進(jìn)行測(cè)試。每種劑型在指定時(shí)間點(diǎn)溶出度必須是Q +5％（絕對(duì)百分點(diǎn)）。在不同測(cè)試階段，有助于應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)這些釋放模式進(jìn)行討論并用實(shí)例進(jìn)行擴(kuò)展說(shuō)明。如果使用試驗(yàn)2片劑進(jìn)行分析，溶出結(jié)果與專(zhuān)著中提供的標(biāo)準(zhǔn)相符合，片劑標(biāo)簽可以說(shuō)明片劑符合美國(guó)藥典溶出試驗(yàn)2。第二（L2）和第三（L3）階段的可接受標(biāo)準(zhǔn)是使用表2中L1標(biāo)準(zhǔn)衍生的711。通常情況下，在制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中得到的附加時(shí)間點(diǎn)輔助選擇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)Ｗ⒌暮线m的時(shí)間點(diǎn)。延長(zhǎng)釋放的溶出度試驗(yàn)通常和即時(shí)釋放和延遲釋放的的方法通常相似，所不同的是測(cè)試的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，藥典規(guī)定至少三個(gè)時(shí)間點(diǎn)（20）。第一部分，劑型在酸性介質(zhì)中的釋放，隨后暴露在緩沖介質(zhì)中，為了確保腸溶包衣進(jìn)行的適當(dāng)，在711部分對(duì)NMT在酸性介質(zhì)中的接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了說(shuō)明，通常持續(xù)釋放2小時(shí)，然后劑型在緩沖鹽介質(zhì)中，pH=.。溶出試驗(yàn)的規(guī)定限度用Q表示，表示為在指定時(shí)間藥物溶出的百分比。此外，溶出的試驗(yàn)結(jié)果與臨床試驗(yàn)批次鏈接關(guān)鍵。包含表面活性劑和脂質(zhì)的溶出介質(zhì)也需要另外進(jìn)行驗(yàn)證。如果程序認(rèn)為是可以交換的，試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與中間精密度的要求相一致。因此，材料的任何變化需要證明適應(yīng)性，這些變化影響驗(yàn)證的屬性。樣品溶液一般在室溫下貯存，樣品應(yīng)在指定時(shí)間段進(jìn)行分析，與最初分析的樣品溶液進(jìn)行比較，樣品溶液穩(wěn)定性通常的可接受范圍98%102%，如果溶液不穩(wěn)定，需要考慮溫度（需要冷藏）、避光、以及容器材料（塑料或玻璃）。重復(fù)性數(shù)量（通常3或6）取決于于中間精密度，所有的曲線點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行評(píng)估.選擇的改變參數(shù)取決于溶解過(guò)程和分析類(lèi)型，所述的參數(shù)包括介質(zhì)組合物（例如，緩沖液、表面活性劑濃度、pH、脫氣），體積、攪拌速度、采樣時(shí)間和溫度。耐用性的典型的可接受標(biāo)準(zhǔn)，使用相同濃度，在任何兩個(gè)條件之間溶出結(jié)果平均值的差，在單點(diǎn)的溶出小于85%點(diǎn)，差值不能超過(guò)10%，大于85%的時(shí)間點(diǎn)，差值不能超過(guò)5%，可接受標(biāo)準(zhǔn)可以用于特定產(chǎn)品、也可以使用其他統(tǒng)計(jì)方法和范圍。同一批次質(zhì)量特征較好的制劑的溶出試驗(yàn)可以由同一實(shí)驗(yàn)室至少兩個(gè)不同的分析人員進(jìn)行，每個(gè)分析人員制備標(biāo)準(zhǔn)溶液和介質(zhì)和依據(jù)下面的定義的提取和定量程序進(jìn)行。研究過(guò)程中的典型的變化，包括不同天、不同操作人員和設(shè)備。鼓勵(lì)實(shí)驗(yàn)室的使用矩陣設(shè)計(jì)對(duì)中間精密度進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)閷?duì)于單因素試驗(yàn)會(huì)更清楚地觀察到相互作用影響。通過(guò)采用質(zhì)量完好的制劑或與制劑相等組成（原料+輔料）的溶解步驟的獨(dú)立單元進(jìn)行溶解步驟重復(fù)性的證明。需要對(duì)不超過(guò)10%這個(gè)限度進(jìn)行驗(yàn)證。類(lèi)似的，對(duì)于小劑量的藥物，應(yīng)該是制備原液，而不是去稱(chēng)量很少的量。線性范圍內(nèi)包括最低點(diǎn)和最高點(diǎn)在內(nèi)的所有濃度，均應(yīng)證明有一定的精密度和準(zhǔn)確度，并且被記錄在報(bào)告中。線性貯備溶液制備過(guò)程中為了增加藥物的溶解度，可能會(huì)用到有機(jī)溶劑，除非經(jīng)過(guò)驗(yàn)證外，均不得超過(guò)總體積的5%（v/v）。線性一般通過(guò)制備系類(lèi)藥物溶液測(cè)定建立，藥物濃度范圍為低于藥物溶出釋放過(guò)程中的最低點(diǎn)濃度至高于藥物溶出釋放過(guò)程中最高點(diǎn)的濃度。如果有合適的理由，其他降低安慰劑干擾的方法也可以使用。按照供試品溶液處理方法處理的空白溶出介質(zhì)，在分析波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度進(jìn)行評(píng)估。安慰劑是指除了活性成分外的所有輔料和包衣材料（在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候還包括墨和膠囊殼）。驗(yàn)證試驗(yàn)應(yīng)該在相應(yīng)的時(shí)間段進(jìn)行開(kāi)展。根據(jù)驗(yàn)證參數(shù)的關(guān)系，溶出過(guò)程的驗(yàn)證和分析數(shù)據(jù)的驗(yàn)證可以同時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證，例如均在溶出杯中進(jìn)行。數(shù)據(jù)分析的驗(yàn)證包括專(zhuān)屬性、線性和范圍、精密度、準(zhǔn)確定/回收率、耐