【正文】 離心處理樣品是不優(yōu)選的，具體原因有以下幾個方面：在固體顆粒除去之前，藥物溶解可以繼續(xù)發(fā)生，是藥物的溶出濃度增大，并且離心的動力也可能導(dǎo)致增加溶解的藥物顆粒。分析方法用于溶出度測定的常用分析方法一般為分光光度法或液相色譜法。目前的高效液相色譜系統(tǒng)采用自動進樣器，提高了自動化。按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或者計量文件的要求進行儀器日常的儀器檢查，清潔和維護，有助于確保儀器的準(zhǔn)確運行。檢測波長選擇必須基于樣物溶液吸收光譜。但是在驗證試驗之前，無論溶出度分析曲線的測定，或者產(chǎn)品的優(yōu)勢分析，均需要使用多個對照品進行測定，已涵蓋了預(yù)對照品溶液和樣品溶液均應(yīng)在溶出的線性濃度范圍內(nèi)采用相同波長進行測量。纖維光學(xué)作為采樣測定方法，通過適當(dāng)?shù)尿炞C，是一種選擇。系統(tǒng)適用性試驗可評估峰形、溶劑干擾、和主峰相鄰峰的分離、和進樣精密度。在一些情況下，為了改善峰形，樣品可以用流動相稀釋，以改善峰形。完全自動化是指每個操作步驟均實現(xiàn)自動化，比如溶出介質(zhì)的配制或者取樣。脫機分析是指將樣品去除溶出儀，然后進行后續(xù)的分析（最典型的為高效液相色譜法），分析過程中消耗掉樣品。自動化配制溶出介質(zhì)一般是通過稀釋已經(jīng)配制完的濃溶液完成。物理穩(wěn)定性主要是沉淀、重結(jié)晶或者相分離，也應(yīng)該防止發(fā)生。自動取樣和回收大大方便手動取樣，因為它減少了取樣過程中所引起的變量。取樣和過濾自動化是代替手動取樣的一種實用的方法，尤其是對于多個取樣點的試驗。儀器應(yīng)當(dāng)按照相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行日常的性能檢查、清洗和維護，以滿足儀器正常運行。藥典設(shè)備1和設(shè)備2的采樣區(qū)的位置是中途從攪拌元件頂部到介質(zhì)表面，根據(jù)介質(zhì)的體積，取樣針應(yīng)從取樣區(qū)進行取樣。在后者的情況下，死體積和濃度效應(yīng)的影響是重要的考慮因素。當(dāng)后續(xù)樣品受殘留或先前取樣的條件的影響，可能會發(fā)生交叉污染；第一個樣品或條件的影響傳遞到第二樣品。溶解的原料藥和取樣的相互作用和設(shè)備轉(zhuǎn)移是重要考慮的，當(dāng)溶解的原料藥發(fā)生吸附時，它最經(jīng)常涉及的是溶解裝置或抽樣濾波器和管道的表面上。有可能對任何種類的材料或設(shè)備結(jié)構(gòu)（例如，玻璃或特定的聚合物）的有限選擇不能給出建議。液體轉(zhuǎn)移通常是通過聚合物管進行。溶出物可能與分析程序干擾。在測試之間評估清潔過程也是很重要的。本章節(jié)討論的溶出試驗的驗證包括兩個部分，即溶出過程的驗證和數(shù)據(jù)分析的驗證。數(shù)據(jù)分析的驗證一般使用對照品溶液或者空白輔料溶液或者按照1225準(zhǔn)確度試驗中適用標(biāo)準(zhǔn)加入法制備的溶液進行驗證，詳細見下面章節(jié)。本章節(jié)的驗證標(biāo)準(zhǔn)只有作為指導(dǎo)，因此不同產(chǎn)品的驗證標(biāo)準(zhǔn)也會有所不同。濾膜的相容性以及潛在的吸附性的前期已經(jīng)研究（），后期在回收率試驗中將對其進行驗證。值得注意的是：緩釋產(chǎn)品，一個成品劑型版本的安慰劑可能比共混物更合適，因為這安慰劑配方比各種輔料簡單的混合物更能反映更能反映出制劑釋放不同輔料的方式。如果超過1%，應(yīng)采用扣除空白進行測定。另外解決的方法是不管其他活性成分或者降解產(chǎn)物是否存在，其對主要成分的干擾均不得超過2%。一般至少包括5個濃度點（見1225）。特別地，盡可能從常規(guī)庫（mon stock）中制備溶液。如果藥物溶解性較差，可以將藥物溶解在少量有機溶劑（一般不超過5%）中制備原液，并用稀釋介質(zhì)稀釋到最終濃度。多規(guī)格制劑括號法或矩陣化是一種有效的方法。對于分析方法，重復(fù)性評估是通過標(biāo)準(zhǔn)和/或加入安慰劑/標(biāo)準(zhǔn)加入溶液重復(fù)性試驗進行的，通過多次進樣計算RSD值來確定，或者每個標(biāo)準(zhǔn)溶液通過分光光度計讀數(shù)來計算RSD值，或者使用精密度或者線性數(shù)據(jù)。這種評估通常在制劑開發(fā)后完成，需要完整的方法學(xué)驗證。這些影響因素可能是由中間精密度引起的。但如果這種批次的不可獲得測，可用活性成分加安慰劑進行中間精密度研究。與制劑相關(guān)的進行全面的評估，這個操作可能對每個濃度不是必要的，相反，包括的高濃度和低濃度是可以接受的。耐用性評估，評估溶出條件做一下小的、有意的改變?nèi)艹鰲l件的影響，通常是在制劑開發(fā)出來以后進行，需要進行充分的方法學(xué)驗證。分析方法的耐用性參考（1225），HPLC分析參數(shù)包括流動相成分（有機相的百分比、緩沖液濃度、pH）流速、波長、柱溫、同一類型的多根色譜柱、用于分光光度計分析，波長可能不同。自動化的方法可以增加精密度和重復(fù)性，但可能會引入偏差，特別是取樣探針和樣品序列保證注意可能發(fā)生錯誤的地方，偏差描述在（711）中，比如，保留取樣針、通過攪拌元件軸（空心軸采樣）、或者光纖維進樣，都應(yīng)該進行驗證，自動進樣其他方面的驗證包括夾帶的殘留藥物、探針內(nèi)的殘留影響、藥物吸附、清洗和/或清洗周期。這是通過在每一劑量濃度兩個自動運行程序，使用所有采樣點比較同一樣品的手動采樣運行?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)可以用于特定產(chǎn)品、也可以使用其他統(tǒng)計方法和范圍。我們期望可接受的批次的試驗結(jié)果在驗收標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，所有的出廠批次溶出行為類似，因此強調(diào)方法的重要性不是變量。雖然在劑型開發(fā)過程中收集到的釋放數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，通常記錄的溶出曲線圖或者在指定時間的溶出度，比如在10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘和60分鐘，或在145和60分鐘。在711部分，對延遲劑型的溶出度進行了討論，主要集中在腸溶包衣，也是最常見的延遲釋放劑型。但這個持續(xù)時間是可以變化的，這取決于藥物產(chǎn)品。在早期時間點，通常12小時，不可能產(chǎn)生劑量傾卸，選擇中間時間點作為劑型的體內(nèi)釋放曲線，與選擇的最后時間點都表明藥物基本完全釋放（20）。在第一階段試驗中，根據(jù)可用的批次數(shù)據(jù)建立的可接受標(biāo)準(zhǔn)（19,20）。如果不是測試1，相應(yīng)的測試，說明產(chǎn)品標(biāo)簽。 例如，美國藥典專論的左甲狀腺素鈉片和泮托拉唑鈉緩釋片提供了四種溶出試驗（22,23）。一旦Q值確定，溶出試驗在一個階段測試三個濃度。如果200mg標(biāo)示量的即時釋放片的Q值（LC）80%，時間點是30分鐘，然后（170mg）標(biāo)示量的每個片子在30分鐘的NLT85%。在酸性階段結(jié)束時分析每個容器中酸性介質(zhì)中的等分試驗。如果通過A2級標(biāo)準(zhǔn)，所有12個劑型在酸階段的平均值是NMT 10％溶出度，如果每片溶出度不超過25％。比較這些計算值，然后，根據(jù)Q值分階段比較驗收標(biāo)準(zhǔn)（B1，B2，和B3。時間（h）溶出度數(shù)值12444%456%76%8NLT85%在濃度1（L1）分析了6片，如果沒有1片的可接受標(biāo)準(zhǔn)在規(guī)定的范圍之外。滿足L2標(biāo)準(zhǔn)，如果這三個條件都滿足：。符合L3標(biāo)準(zhǔn)，如果滿足這五個條件：24片的平均值在每個所述范圍，在最后時間點NLT在所述范圍點。在最后的測試時間點，24片都低于所述范圍，標(biāo)示含量20％。24片的NMT2都低于規(guī)定數(shù)額，在最終測試時間點標(biāo)示含量10％。，12片中沒有一個低于規(guī)定范圍，標(biāo)示含量10％。驗收標(biāo)準(zhǔn)得到滿足，如果沒有1片在每個規(guī)定的范圍之外，并每個值不小于在最后的時間點指定的百分比。每個時間點的可接受范圍如下：在1小時間主藥溶出度LC介于24％和44％在4小時主藥溶出度LC介于56％和76％在8小時主藥溶出度NLT85％。在酸性階段根據(jù)藥物溶解度制定的備用標(biāo)準(zhǔn)是合理的。如果溶出度單值沒超過10% ，濃度1（A1）測試通過。通過s2的可接受標(biāo)準(zhǔn)，12片的平均值必須等于或大于Q值（LC80%，在上面的例子中160mg），沒有片子少于Q15%（LC 80%，在上面的例子中130mg）.如果這些標(biāo)準(zhǔn)都不能滿足，那么在濃度3或（S3）用另外12片進行測試。每種劑型在指定時間點溶出度必須是Q +5％（絕對百分點）。在不同測試階段，有助于應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)對這些釋放模式進行討論并用實例進行擴展說明。如果使用試驗2片劑進行分析，溶出結(jié)果與專著中提供的標(biāo)準(zhǔn)相符合，片劑標(biāo)簽可以說明片劑符合美國藥典溶出試驗2。第二（L2）和第三（L3）階段的可接受標(biāo)準(zhǔn)是使用表2中L1標(biāo)準(zhǔn)衍生的711。通常情況下，在制劑開發(fā)過程中得到的附加時間點輔助選擇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)Ｗ⒌暮线m的時間點。延長釋放的溶出度試驗通常和即時釋放和延遲釋放的的方法通常相似，所不同的是測試的持續(xù)時間較長，藥典規(guī)定至少三個時間點（20）。第一部分，劑型在酸性介質(zhì)中的釋放，隨后暴露在緩沖介質(zhì)中，為了確保腸溶包衣進行的適當(dāng)，在711部分對NMT在酸性介質(zhì)中的接受標(biāo)準(zhǔn)進行了說明，通常持續(xù)釋放2小時，然后劑型在緩沖鹽介質(zhì)中，pH=.。溶出試驗的規(guī)定限度用Q表示，表示為在指定時間藥物溶出的百分比。此外，溶出的試驗結(jié)果與臨床試驗批次鏈接關(guān)鍵。包含表面活性劑和脂質(zhì)的溶出介質(zhì)也需要另外進行驗證。如果程序認為是可以交換的，試驗結(jié)果應(yīng)與中間精密度的要求相一致。因此，材料的任何變化需要證明適應(yīng)性，這些變化影響驗證的屬性。樣品溶液一般在室溫下貯存，樣品應(yīng)在指定時間段進行分析，與最初分析的樣品溶液進行比較，樣品溶液穩(wěn)定性通常的可接受范圍98%102%，如果溶液不穩(wěn)定，需要考慮溫度（需要冷藏）、避光、以及容器材料（塑料或玻璃）。重復(fù)性數(shù)量（通常3或6）取決于于中間精密度，所有的曲線點應(yīng)進行評估.選擇的改變參數(shù)取決于溶解過程和分析類型，所述的參數(shù)包括介質(zhì)組合物（例如，緩沖液、表面活性劑濃度、pH、脫氣），體積、攪拌速度、采樣時間和溫度。耐用性的典型的可接受標(biāo)準(zhǔn)，使用相同濃度，在任何兩個條件之間溶出結(jié)果平均值的差，在單點的溶出小于85%點，差值不能超過10%，大于85%的時間點，差值不能超過5%，可接受標(biāo)準(zhǔn)可以用于特定產(chǎn)品、也可以使用其他統(tǒng)計方法和范圍。同一批次質(zhì)量特征較好的制劑的溶出試驗可以由同一實驗室至少兩個不同的分析人員進行，每個分析人員制備標(biāo)準(zhǔn)溶液和介質(zhì)和依據(jù)下面的定義的提取和定量程序進行。研究過程中的典型的變化，包括不同天、不同操作人員和設(shè)備。鼓勵實驗室的使用矩陣設(shè)計對中間精密度進行評估，因為對于單因素試驗會更清楚地觀察到相互作用影響。通過采用質(zhì)量完好的制劑或與制劑相等組成（原料+輔料）的溶解步驟的獨立單元進行溶解步驟重復(fù)性的證明。需要對不超過10%這個限度進行驗證。類似的，對于小劑量的藥物，應(yīng)該是制備原液，而不是去稱量很少的量。線性范圍內(nèi)包括最低點和最高點在內(nèi)的所有濃度，均應(yīng)證明有一定的精密度和準(zhǔn)確度，并且被記錄在報告中。線性貯備溶液制備過程中為了增加藥物的溶解度，可能會用到有機溶劑，除非經(jīng)過驗證外，均不得超過總體積的5%（v/v）。線性一般通過制備系類藥物溶液測定建立，藥物濃度范圍為低于藥物溶出釋放過程中的最低點濃度至高于藥物溶出釋放過程中最高點的濃度。如果有合適的理由，其他降低安慰劑干擾的方法也可以使用。按照供試品溶液處理方法處理的空白溶出介質(zhì)，在分析波長處測定吸光度進行評估。安慰劑是指除了活性成分外的所有輔料和包衣材料（在適當(dāng)?shù)臅r候還包括墨和膠囊殼）。驗證試驗應(yīng)該在相應(yīng)的時間段進行開展。根據(jù)驗證參數(shù)的關(guān)系，溶出過程的驗證和分析數(shù)據(jù)的驗證可以同時進行驗證，例如均在溶出杯中進行。數(shù)據(jù)分析的驗證包括專屬性、線性和范圍、精密度、準(zhǔn)確定/回收率、耐