【正文】 生化學(xué)實驗表明，高、中、低劑量組大鼠血液所檢測的各項指標(biāo)與對照組比較未見明顯由于藥物所所的異常變化。若人以60kg計，銀杏注射液對大鼠的無毒劑量（600mg提取物/kg）約相當(dāng)于人用劑量的120倍（人用劑量為300mg提取物/天/60kg人）。靜脈注射，每日一次，每周6次，試驗周期為13周。與對照組相比，各給藥組的犬體重及體重增長正常且在同周內(nèi)無顯著差異。組織切片檢查表明，在所有受檢臟器中均未見明顯的病理改變。由我公司臨床藥理專家設(shè)計完成。四、藥材指紋圖譜（一）銀杏葉藥材HPLC指導(dǎo)紋圖譜檢測標(biāo)準(zhǔn)名稱、漢語拼音【名 稱】銀杏葉【漢語拼音】Yinxingye來源【基 源】本品為銀杏科植物銀杏Ginkgo biloba 。供試品溶液的的制備（略）對照品溶液的制備（略）測定方法（略）照高效液相色譜法（《中國藥典》）2000年版一部附錄（Ⅵ D）測定。按供試品溶液制備方法制備供試品，分別在0，1，22，24，30小時檢測指紋圖，結(jié)果見表1，2。重現(xiàn)性試驗 取批次為3的樣品5份，按供試品溶液制備方法制備供試品，檢測指紋圖，結(jié)果見表5，6。（二）試驗?zāi)康闹饕^察銀杏葉凍干粉治療缺血性腦中風(fēng)恢復(fù)期患者的療效及安全性和不良反應(yīng)。（四）病例入選診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照1986年中華全國中醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)會修訂的《中風(fēng)病中醫(yī)診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》及在此基礎(chǔ)上制定的新的中風(fēng)中醫(yī)診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)）。（4）病發(fā)多有誘因，未發(fā)前常有先兆癥狀。中醫(yī)辯證中經(jīng)絡(luò)、瘀血阻絡(luò)證。（2）恢復(fù)期：發(fā)病2周至半年。將符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)的合格受試者，采用隨機方法按1∶1∶1比例隨機分入治療A組、治療B組與對照組。門診病人應(yīng)嚴(yán)格控制可變因素，保證受試者單純按試驗方案用藥。療程：每一療程為兩周。并由與本次試驗無關(guān)人員完成藥品編盲及應(yīng)急信件的準(zhǔn)備工作，其中藥品經(jīng)隨機編盲后的藥品編號即為隨機號。八、項目進展已獲臨床批件.臨床批件或新藥證書轉(zhuǎn)讓九、項目投資及建設(shè)情況 第二章 市場需求預(yù)測一、市場預(yù)測：目前的我國市場現(xiàn)狀僅處在一個剛認(rèn)識、剛開發(fā)的階段，銀杏葉的綜合開發(fā)剛剛開始，中國的市場空間是巨大的，是不可限量的。中國的銀杏葉制劑開發(fā)就處在這樣一個怪圈中。從今年開始進行全力的反彈，迎來了銀杏葉開發(fā)的第二個高峰期，有專家預(yù)測說五年之內(nèi)銀杏葉開發(fā)的將持續(xù)走高，將推動中國人對銀杏系列產(chǎn)品的高度消費觀念的進一步發(fā)展。據(jù)80年代初統(tǒng)計，世界年銷售額達(dá)40億美元。在美國，這些產(chǎn)品的年銷售額可達(dá)20億美元。國外市場如歐美市場、日韓市場已經(jīng)是越來越成熟，消費群體對銀杏葉制劑及銀杏的認(rèn)識越來越深刻，越來越龐大。1998年達(dá)到了最低谷。銀杏葉制劑年銷售額達(dá)260億美元，而且逐年增長。聚異戊烯醇促進造血功能，改善肝臟機能，對再生障礙性貧血（白血?。?，對各種肝病、糖尿病具有最顯著的療效，是治療這類疾病最具有開發(fā)前景的藥物。共計年銷售收入15億元，年利潤5億元。公司嚴(yán)格按按照最新技術(shù)工藝要求和GMP要求對生產(chǎn)進行全程監(jiān)控。采用定額、指標(biāo)、費用、費率和設(shè)備價格2．1 建筑工程：九六年版《山東省建筑工程綜合預(yù)算定額》和《山東省臨沂市工程建設(shè)材料預(yù)算價格》并參考類似工程預(yù)算指標(biāo)估列。主要通過合作或融資的方式獲得，少部分資金由公司籌得。項目投資估算本項目總投資估算為2億元，其中：固定資產(chǎn)投資為12000萬元，流動資金估算為6200萬元。，按綜合折舊率5‰計算折舊，折舊年限為12年。其他費用計算其他費用是在制造費用、銷售費用、管理費用扣除工資及福利費、折舊費、攤銷費、修理費后的費用，估算如下：6．1 制造費用的其他費用按工資總額的50%計提，約提取70萬元6．2 銷售費用中的其他費用按銷售收入的10%計提，6．3 管理費用中的其他費用按車間成本的9%計提，約提取450萬元，計入其他費用。五、盈利能力分析所得稅后財務(wù)凈現(xiàn)FNPV（I0=15%）%以上各數(shù)據(jù)說明，%大于零，無投資風(fēng)險，說明盈利能力滿足產(chǎn)業(yè)要求，所以該項目在財務(wù)上是可考慮接受的。為滿足市場需求，提高產(chǎn)量和質(zhì)量，改善生產(chǎn)環(huán)境，對現(xiàn)有的工藝設(shè)備進行技術(shù)改造，其產(chǎn)品方案是合理的。因此建設(shè)規(guī)模是合適的。因此產(chǎn)品工藝路線是可行的，勞動安全衛(wèi)生、消防和環(huán)保措施是有效的。二、結(jié)論本項目產(chǎn)品方案合理，建設(shè)規(guī)模合適，工藝技術(shù)先進可靠，勞動安全和環(huán)保措施有效，建設(shè)條件較好，稅后內(nèi)部收益率較好，企業(yè)經(jīng)濟效益和社會效益較好。所需原輔料、包裝材料供應(yīng)方便，公用系統(tǒng)配套齊全，供應(yīng)有保障，故項目的改造條件是好的。所選設(shè)備自控水平高，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。企業(yè)有十多年的銀杏葉制劑研究和制藥生產(chǎn)經(jīng)驗，技術(shù)優(yōu)勢較強。從以上財務(wù)評估看，財務(wù)內(nèi)部收益率高于行業(yè)基準(zhǔn)收益率，投資回收期短，項目有一定的抗風(fēng)險能力，因此該項目從財務(wù)上講是可行的。即投資利潤率、投資利稅率及內(nèi)部收益率為基準(zhǔn)指標(biāo)，%、%、%，以上各項指標(biāo)均為稅后值。遞延資產(chǎn)為800萬元，按5年攤銷，年攤銷費用為160萬元。估計：黃酮甙按市場價60美元/公斤，包括其他輔料共計約3900萬元工資及福利估算：該項目新增定員118人，工資及附加費按8000元/人，年提取福利基金比例按工資總額的20%。生產(chǎn)規(guī)模及產(chǎn)品產(chǎn)量該項目產(chǎn)品正常年生產(chǎn)規(guī)模原料200噸，凍干粉針劑600萬支。2．4 非標(biāo)設(shè)備：采用機械工業(yè)部、化學(xué)工業(yè)部《非標(biāo)設(shè)備計價辦法匯編》2．5 建筑工程的綜合費率按臨沂市有關(guān)規(guī)定。因此，本項目無論從產(chǎn)品品種、產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品價格等方面都有很強的市場競爭力，只要抓住這次市場機會，能夠在最短的時間內(nèi)收回投入。同時狠抓銷售隊伍建設(shè)，面向全國廣招銷售精英，著力打造一支精干的銷售隊伍。 預(yù)計建成投產(chǎn)后高質(zhì)量銀杏葉及銀杏及內(nèi)酯凍干粉針劑、白果內(nèi)酯凍干粉針劑、聚異戊烯醇凍干粉針劑市場價格400元/支，以產(chǎn)量200萬支計算，銷售收入8億元。如銀杏內(nèi)酯A、B、C、M類：是血小板活化因子（PAF）拮抗劑，是銀杏葉中最重要的活性成分，是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特效藥物。特別是從2003年全國各地反饋來的信息表明，已有供不應(yīng)求的態(tài)勢，國內(nèi)銀杏葉提取物（GBE）由原來的每公斤30美元左右，已上升到60美元，國際市場更是供不應(yīng)求，法、德等國的高質(zhì)量提取物已升至在每公斤800美元。每公斤提取物最高售價達(dá)到過3萬美元。目前韓國制藥業(yè)廠家要求完全禁止出口銀杏樹葉，而要用它制成藥劑以后再出口，德國和法國的制藥業(yè)廠家每年從韓國進口1200噸銀杏樹葉，價值約350萬美元。據(jù)韓國有關(guān)企業(yè)調(diào)查，與銀杏葉有關(guān)的產(chǎn)品在韓國和國際上擁有廣闊的市場。從70年代中期起，德國每年從韓國進口達(dá)1000萬美元的銀杏葉提取物（銀杏葉每噸價格為2500美元），用于生產(chǎn)降低膽固醇藥物。國際市場的銀杏葉制劑產(chǎn)品如注射劑類產(chǎn)品幾百多元一支，實際成本也（除去開發(fā)費用）只有幾元一支，屬于高附加值產(chǎn)品。國內(nèi)開發(fā)的產(chǎn)品以片劑為主，包括膠囊，口服液，茶類等，國人對銀杏葉制劑產(chǎn)品的認(rèn)識處在一個剛剛萌芽的階段。七、療效性判定（一）對治療前后患者的神志、言語、肢體運動功能等主癥進行綜合評定參照1995年中華醫(yī)學(xué)會第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的療效評定標(biāo)準(zhǔn)。（二）藥品編盲本試驗為隨機、單盲、平行對照的多中心臨床試驗，用于藥品隨機編盲的隨機數(shù)字表由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員提供，利用SHIFT+RAN健計算器隨機產(chǎn)生。治療A組：銀杏葉凍干粉，以5%～10%葡萄糖注射液100ml稀釋后靜脈滴注，每日一次。每家醫(yī)院試驗病例數(shù)72例，每組觀察病例數(shù)不小于20例。六、臨床實施方案銀杏葉凍干粉臨床試驗根據(jù)《新藥審批原則》，采用隨機、對照、單盲、多中心試驗方法進行。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照1989年中華醫(yī)學(xué)會第二次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議第三次修訂的《各類腦血管疾病診斷要點》）動脈粥樣硬化性腦梗塞①常于安靜狀態(tài)下發(fā)病；②大多數(shù)發(fā)病時無明顯頭痛和嘔吐；③發(fā)病可較緩慢，多逐漸進展，或呈現(xiàn)階段性進行，多與腦動脈粥樣硬化有關(guān)，也可見于動脈炎、血液病等；④一般發(fā)病后12日內(nèi)意識清楚或輕度障礙；⑤有頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和/或椎一基底動脈系統(tǒng)癥狀和體征；⑥腰穿腦脊液一般不應(yīng)含血；⑦CT檢查發(fā)現(xiàn)腦梗塞部位。具有主癥2個以上或一個主癥兩個次癥，急性起病，結(jié)合舌象、脈象、誘因、先兆、年齡等方面的特點即可確定診斷。（2）次癥：頭痛、眩暈、瞳神變化，飲水發(fā)嗆，目偏不瞬，共濟失調(diào)。本次試驗是采用隨機、對照、單盲、多中心試驗方法進行。五、臨床方案——以血塞能注射液為對照藥評價銀杏葉凍干粉，治療缺血性腦中風(fēng)恢復(fù)期（瘀血阻絡(luò)型中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）的有效性和安全性的分層隨機、多中心臨床研究。精密度試驗 取批次為3的樣品，按供試品溶液制備方法制備供試品，邊疆進樣5次，檢測指紋圖，結(jié)果見表3，4。儀器和試劑Waters 600E泵；Waters 996PAD檢測器；Millennium32工作站；717自動進樣器。【采 收 期】910月。對家兔耳靜脈滴注無明顯血管刺激反應(yīng)，對家兔無致熱原反應(yīng)。（十二）處方組成及功能主治。組織切片檢查表明，在所有受檢臟器中均未見明顯的病理改變。結(jié)果表明，靜脈注射該藥13周后對犬的血常規(guī)、血清生化、尿常規(guī)和攝食量等均未發(fā)現(xiàn)明顯的與藥物作用有關(guān)的異常變化。Beagle犬24只，試驗分藥物高（300mg提取物/kg）、中（95mg提取物/kg）、低（30mg提取物/kg）組及空白對照組（5%葡萄糖注射液）。據(jù)此推測，高中低劑量邊疆腹腔注射給予該藥13周，大志未表現(xiàn)出明顯的毒性反就。高、中、低劑量組動物的體重增長與對照組相比無顯著差異。腹腔注射，每天一次，每周給藥6天，試驗周期為13周。綜上所述：銀杏葉凍干粉上述劑量對犬血壓、呼吸、體溫、心電圖無影響；高劑量與戊巴比妥鈉有協(xié)同作用，能增加小鼠入睡個數(shù)；對小鼠自主活動有一定抑制作用。Iv可明顯抑制大鼠和家兔動——靜脈旁路血栓形成。銀杏葉凍干粉對PAF誘導(dǎo)家兔體外血小板聚集有明顯抑制作用。Iv后10min即開始起效，達(dá)峰時間20min左右，持續(xù)時間可達(dá)120min以上。表明該藥對大鼠實驗性局灶性腦缺血有顯著的保護作用。（七）臨床試驗用樣品及其質(zhì)量檢驗和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗報告書（樣品數(shù)量至少應(yīng)為全檢需要量的3倍）產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)。鑒別 對本品銀杏葉采用薄層色譜法鑒別，斑點清晰，故列入標(biāo)準(zhǔn)中。因此，開發(fā)和利用銀杏葉治療心、腦血管疾病有著廣闊的前景。再結(jié)合中醫(yī)的針灸、推拿、藥浴等方法，更與西醫(yī)相配合，從整體上調(diào)調(diào)機體的失衡狀態(tài)，可改善大腦局部的神經(jīng)及血管功能，對于降低腦卒中后的致死率、致殘率、復(fù)發(fā)率起到了顯著的作用。但西醫(yī)往往重治療，輕康復(fù)，忽略了病人恢復(fù)期功能的治療，且從西醫(yī)角度來看，目前對恢復(fù)期尚無積極有效的治療方法，中醫(yī)治療本病強調(diào)標(biāo)本兼治，結(jié)合中醫(yī)的針炙、推拿、藥浴等方法，對于降低腦卒中后的致死率，致殘率、復(fù)發(fā)率起到了顯著作用。西醫(yī)學(xué)治療缺血性腦卒中的方法主要有以下：增加腦血流量，包括顱內(nèi)外動脈旁路搭橋術(shù)，能使座中的死亡率和再發(fā)率減少20%；由于缺血性腦卒中80%以上是由血栓或栓塞造成的，因此，鏈激酶和尿激酶等溶栓劑常作為腦栓塞的常規(guī)治療，能改善病人的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀促進神經(jīng)功能擴張半球周圍的正常血管床，但往往不能增加缺血區(qū)血的流量；抗血小板和抗凝治療經(jīng)證明是有臨床療效的方法，抗血小板藥物臨床主要有ASP、潘生丁、噻氯吡啶等，此類藥物可顯著降低腦卒中的復(fù)發(fā)率。因此中風(fēng)病是中老年人最常見的疾病之一，具有發(fā)病率高，致死率高，致殘率高的特點。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦卒中是指“發(fā)展迅速