【正文】 復(fù)三次。 計算 F0 值，結(jié)果分析與評價。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗證。? 最終滅菌產(chǎn)品28．原料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備/ 配制至少應(yīng)在 D 級區(qū)進行，以降低粒子和微生物污染的風(fēng)險，并與過濾及滅菌操作的要求相適應(yīng)。軟膏、霜劑、懸濁液以及乳劑一般應(yīng)在 C 級區(qū)配制和灌封，然后作最終滅菌。81．無菌操作所需的物料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)滅菌，并通過與墻密封的雙扉滅菌柜進入無菌操作區(qū)，或以其它方式進入無菌操作區(qū)，但不得引入污染。? 滅菌83．所有的滅菌工藝都應(yīng)驗證。 84．任何滅菌工藝在投入使用前，都必須通過物理檢測手段和必要時的生物指示劑試驗，來驗證其對產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌品的所有部位都達到了設(shè)定的滅菌要求。85．所有的被滅菌品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌程序的設(shè)計應(yīng)確保滅菌完全。使用生物指示劑時，應(yīng)采取嚴(yán)格措施，防止由其所致的微生物污染。89．每一個滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)通過驗證確定監(jiān)控和/或記錄滅菌溫度探頭的位置。每種裝載方式所需升溫時間均須測定。程序控制儀表通常應(yīng)獨立于監(jiān)28控及記錄儀表。對腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，可能需要測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。96. 應(yīng)注意，滅菌用蒸汽應(yīng)達到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在無菌生產(chǎn)過程中，驗證高污染風(fēng)險設(shè)備的滅菌過程與驗證藥品本身、藥品包裝容器以及密封材料的滅菌過程是同等重要的。為了保證產(chǎn)品的無菌狀態(tài)，在滅菌、運輸、設(shè)備裝配、容器、密封材料都必須嚴(yán)格符合滅菌方法要求。根據(jù)驗證中的裝載形式，用來指導(dǎo)并應(yīng)該記錄后續(xù)生產(chǎn)的所有批次的裝載情況。由于這個原因，在滅菌驗證中，必須仔細(xì)考慮包裹生物指示劑的材料的特性和類型，以保證其具有代表性?？蛰d驗證是為了評估滅菌器內(nèi)各點的均勻性（如溫度、壓差） 。在包括最難滅菌點的裝載物品中放置生物指示劑是一個確認(rèn)滅菌過程效能的最直接的途徑?；旧希祟悳缇椒ǖ难h(huán)應(yīng)該基于滿足最難加熱點的熱致死率要求。通過質(zhì)量控制、維護、變更控制、定期的周期確認(rèn)來核定滅菌器的適用程度。成文的程序應(yīng)該被用來確定檢測設(shè)備是否已被檢定。? 應(yīng)該確定生物指示劑內(nèi)生物數(shù)量。D 值的確定可以通過獨立的研究室來進行。為了加強過程控制，設(shè)備應(yīng)該容易消毒、管道應(yīng)該有傾斜設(shè)計，并有適宜的冷凝液的排放措施（如果適用） 。諸如對穩(wěn)定時間這種性能指標(biāo)參數(shù)的定期評估，對于判斷設(shè)備是否仍然保持驗證時狀態(tài)是非常重要的。在生產(chǎn)程序和批次記錄中應(yīng)該記錄使用手動控制閥或在線滅菌操作的情況和步驟。? 對于干熱隧道，應(yīng)該使用已經(jīng)校正的測量履帶的速度的儀器。? 只要供應(yīng)商的具有質(zhì)量體系認(rèn)證的資質(zhì)話，在測試中，其提供的生物指示劑的D 值就可以被接受。驗證研究中使用的探頭應(yīng)該在驗證前、后校準(zhǔn)。2． 設(shè)備控制和儀器校驗對于驗證和過程控制，保證依靠檢測設(shè)備從滅菌周期采集來的數(shù)據(jù)的可信程度是極其重要的。如果需要獲得更多信息，不妨參考 FDA 指南“Guideline for the Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products”。當(dāng)確定了最難滅菌的物質(zhì)后，就必須特別注意過濾器、填充材料、泵的滅菌情況。熱穿透研究必須在在確定滅菌裝載后。例如，在29管道內(nèi)安裝過濾器會導(dǎo)致壓差的出現(xiàn)，這會顯著的導(dǎo)致在下游形成溫度降。因為空氣隔熱的特性，使得能量不容易傳遞，所以其得到的熱致死率比純蒸汽要小。在一定的周期之后，必須進行再驗證。當(dāng)然，在本指南提到的滅菌原則也可用于其他的滅菌方法。附錄四 FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice 有關(guān)滅菌方面的條款摘錄接觸無菌產(chǎn)品的設(shè)備表面或無菌容器以及密封材料必須保持無菌，以保證藥品不被污染。95. 被滅菌品如果不是密封容器中的產(chǎn)品，則應(yīng)用合適的材料將其適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。該系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，操作人員應(yīng)監(jiān)控這類故障的發(fā)生。任何與產(chǎn)品相接觸的冷卻用液體或氣體都應(yīng)當(dāng)是滅過菌的，除非能證明任何滲漏的容器不可能被批準(zhǔn)投放市場。91．可使用化學(xué)或生物指示劑，但它們不得替代物理測試。? 熱力滅菌90．每次熱力滅菌均應(yīng)用適當(dāng)大小的記錄紙記錄滅菌過程的時間/ 溫度曲線。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。87．應(yīng)將生物指示劑作為滅菌監(jiān)控的補充手段。設(shè)備有重要變更后，應(yīng)進行再驗證?？赡軛l件下，應(yīng)盡量采用熱力滅菌法。82．任何新的工藝都須驗證其有效性。必要時，還應(yīng)監(jiān)控?zé)嵩?9．最終滅菌產(chǎn)品的灌裝應(yīng)至少在 C 級區(qū)進行。? B 級 指無菌配制和灌裝 A 級區(qū)所處的背景區(qū)域。通常用層流操作臺/ 罩來維護該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。 4,2 熱穿透試驗（與生物指示劑同時進行） 裝載：必須包含測點位置圖和接受標(biāo)準(zhǔn)、溫度記錄等，通過數(shù)據(jù)找到冷點。24 4, 性能確認(rèn)（產(chǎn)品滅菌工藝的確認(rèn)）包含驗證依據(jù)、接受標(biāo)準(zhǔn)、驗證小組人員及其職責(zé)等。驗證方案包含以下內(nèi)容，但不僅限于此：1, 引言：包含概述和驗證目的、驗證依據(jù)、接受標(biāo)準(zhǔn)、驗證小組人員及其職責(zé)等。滅菌器的驗證包含預(yù)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)（產(chǎn)品滅菌工藝的確認(rèn)）等幾個階段。常用的滅菌器之一有脈動真空滅菌器，通常用于過濾器、膠塞、灌裝機可拆卸部件、灌裝區(qū)用的手套、口罩、潔凈工作服等物品的滅菌，這種滅菌器一般采用飽和蒸汽作為滅菌介質(zhì)，并有防止二次污染的滅菌冷卻系統(tǒng)（如空氣濾器等） ；另一類是用以滅菌產(chǎn)品的滅菌器如水浴噴淋式滅菌器或過熱水滅菌器，這種滅菌器采用純化水或注射用水作為加熱、滅菌和冷卻介質(zhì)，可以有效防止產(chǎn)品滅菌后的二次污染。為保持產(chǎn)品的形態(tài)，應(yīng)仍使用壓縮空氣維持所需的滅菌壓力，以避免快速減壓對產(chǎn)品造成的損害。本本滅菌工藝主要分為五個階段：空氣去除階段：去除滅菌器腔室內(nèi)和待滅菌物品中的空氣，可采用一次高度真空或多18次脈動真空，也可采用脈動真空與蒸汽的組合；充蒸汽階段：飽和蒸汽通入滅菌器腔室，直至達到滅菌所需要的溫度和壓力；滅菌階段：通過飽和蒸汽在規(guī)定的時間內(nèi)維持滅菌器腔室內(nèi)的溫度；抽蒸汽階段：從滅菌器腔室內(nèi)抽出蒸汽，并使真空度降至預(yù)定水平；干燥階段：對需干燥的物品，應(yīng)使夾套中的溫度和滅菌器腔室的真空維持一段預(yù)定的時間；真空解除階段：向滅菌器腔室內(nèi)通入過濾的空氣，直到恢復(fù)至正常大氣壓狀態(tài)。本滅菌工藝主要分為三個階段：加熱階段：打開排氣口，飽和蒸汽通入滅菌器腔室，直至達到規(guī)定的溫度，隨后關(guān)閉排氣口，飽和蒸汽繼續(xù)通入滅菌器腔室（或在腔室內(nèi)發(fā)生） ，直至達到規(guī)定的滅菌溫度以及相應(yīng)的飽和蒸汽壓；滅菌階段：通過飽和蒸汽在規(guī)定的時間內(nèi)維持滅菌器腔室內(nèi)的溫度；冷卻階段：本階段可根據(jù)產(chǎn)品的類型來選擇冷卻方式。℃之內(nèi)（環(huán)境溫度變化變化應(yīng)盡可能?。?；2， 保溫時間內(nèi)壓力波動應(yīng)在177。如果需要控制，則外殼的溫度不應(yīng)高于滅菌器腔室的溫度蒸汽－空氣混合物程序（SAM ）中風(fēng)扇的轉(zhuǎn)速風(fēng)扇最好包含故障報警裝置攪拌/旋轉(zhuǎn)速率 最好包含低速限度故障報警裝置過熱水再循環(huán)流動速率 泵應(yīng)包含低限啟動故障報警裝置滅菌程序全部監(jiān)控探頭/記錄探頭 必須獨立，并帶有合適尺寸的記錄紙以便記錄滅菌程序全部的溫度/壓力變化值腔室的水位（過熱水法） 應(yīng)包含最小水位的報警裝置加熱時間 對于飽和蒸汽的滅菌方法，可以根據(jù)溫度和壓力的變化設(shè)置報警點；對于 SAM，可以監(jiān)控蒸汽－空氣的比例；對于過熱水法，可以監(jiān)控加熱時間的波動腔室加熱速率（℃/分） SAM 和過熱水法均為關(guān)鍵參數(shù)加熱階段壓力增加速率 SAM 和過熱水法均為關(guān)鍵參數(shù)滅菌階段 滅菌時間 對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù)13滅菌階段的溫度 對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù)滅菌階段的腔室溫度波動對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù)滅菌階段的腔室壓力波動對于飽和蒸汽滅菌法是重要的控制參數(shù)；對于空氣超壓的循環(huán)也是重要的控制參數(shù)滅菌階段間接加熱介質(zhì)的溫度若使用間接加熱，則為重要的控制參數(shù)F0 值的累積 對于滅菌器自帶的測量探頭，最小 F0 值的記錄有利于滅菌程序的評價F0 值的累積（最大值） 對于不小于 3 個滅菌器自帶的測量探頭，最大 F0 值的記錄有利于滅菌程序的評價溫度下降速率（℃/分） 對于 SAM 和過熱水方法是重要的控制參數(shù)壓力下降速率 若需要，可以保護包裝的完整性冷卻階段裝載物的冷卻時間 可以通過冷卻時間的控制獲得理想的產(chǎn)品溫度產(chǎn)品最終滅菌最重要的是建立滅菌工藝，以保證能夠為裝載物中溫度最低的冷點產(chǎn)品提供足夠的致死率，同時確認(rèn)裝載物中溫度最高的產(chǎn)品能夠保持其產(chǎn)品性質(zhì)，因此，必須做到以下幾點：? 在驗證和常規(guī)滅菌過程中，裝載物要在同一位置；? 裝載物的熱輸入是統(tǒng)一的；? 產(chǎn)品的生物負(fù)載符合滅菌能力；? 足夠的空氣超壓使得產(chǎn)品的破損和變形減小到最低程度；? 允許裝載物的有效冷卻，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量； ? 產(chǎn)品具有熱穩(wěn)定性? 滅菌器艙室內(nèi)的托盤和支架應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品和加熱介質(zhì)（飽和蒸汽、蒸汽－空氣混合物或過熱水）的類型來設(shè)計；4， 滅菌驗證的方法滅菌過程的驗證和常規(guī)控制的相關(guān)內(nèi)容包括滅菌設(shè)備的確認(rèn)、滅菌工藝的驗證、包裝適用性、裝載試驗、空氣過濾器的檢查、蒸汽的質(zhì)量及管理、真空檢查和再驗證周期等等內(nèi)容。空氣超壓過程中常用無油壓縮空氣，空氣質(zhì)量很重要，比如微生物等。對于幾乎所有的溶劑型產(chǎn)品，產(chǎn)品的頂部空間存在氣體（空氣、氮氣或其他氣體） 。循環(huán)水的加熱和冷卻可以直接通過蒸汽的噴射和冷水，也可以間接通過熱交換器來實現(xiàn)。蒸汽－空氣混合物程序可以使用多種方法來冷卻滅菌后的產(chǎn)品。注射劑的滅菌是通過能量由加熱介質(zhì)傳遞給包裝內(nèi)部水溶液的過程來實現(xiàn)的。對于滅菌裝載方式，需要注意以下幾點：? 裝載物的類型和結(jié)構(gòu)要加以確認(rèn)并記錄在案；? 裝載物不能接觸到滅菌艙室內(nèi)壁；? 金屬箱表面與底座之間的