復(fù)方制劑類國外新藥國產(chǎn)化項(xiàng)目可行性研究報(bào)告(文件)
【正文】 經(jīng)口給予12～365日、劑量約為159～8000 mg/kg/日（中位劑量為867 mg/kg/日）的氨基葡萄糖實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。③臨床試驗(yàn)Ⅰ 藥代動力學(xué)研究有關(guān)單方的硫酸氨基葡萄糖和單方的硫酸軟骨素的藥動學(xué)試驗(yàn)國內(nèi)外已經(jīng)有很多報(bào)道，但復(fù)方硫酸氨基葡萄糖的藥動學(xué)資料尚無報(bào)道，擬通過臨床試驗(yàn)評價(jià)健康受試者單劑量和多劑量口服復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片的體內(nèi)藥物經(jīng)時過程及藥動學(xué)特征，評價(jià)藥物在人體內(nèi)的分布、吸收、代謝、排泄的規(guī)律，并給臨床用藥提供指導(dǎo)意義。②最近一年內(nèi)發(fā)生的開放性膝關(guān)節(jié)外傷、可視性關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡檢查和關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡手術(shù)；最近6個月內(nèi)行膝關(guān)節(jié)灌洗術(shù)、透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔注射的患者。⑥有神經(jīng)、精神疾患而無法合作或不愿合作者。統(tǒng)一發(fā)放臨時止痛劑對乙酰氨基酚片，備疼痛難忍時服用。雙盲試驗(yàn)期用藥方法臨時止痛藥：對乙酰氨基酚片，關(guān)節(jié)疼痛難忍時根據(jù)需要一次l片，一日用量不宜超過2g（4片），口服。2號藥 硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。2天）：* 詢問不良事件* 詢問伴隨治療* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 收回前次所發(fā)試驗(yàn)藥物的剩余藥片及藥物內(nèi)外包裝盒、藥物使用記錄卡* 評估依從性* 發(fā)放4周的治療藥物及藥物使用記錄卡* 囑病人4周后復(fù)診，復(fù)診當(dāng)日暫不服藥用藥8周后（177。試驗(yàn)過程中患者需保持日?；顒恿?。安全性選用安全性數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，療效分析分別選用全分析集和符合方案集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本項(xiàng)目為新藥開發(fā)及成果產(chǎn)業(yè)化，整個項(xiàng)目進(jìn)度按照國家對新藥開發(fā)及上市的要求可分為以下四個階段進(jìn)行：臨床前研究階段：2004年9月——2009年10月，主要完成制劑處方及工藝的研究、質(zhì)量研究、藥物穩(wěn)定性研究、藥效學(xué)研究、毒理研究等，并進(jìn)行三批樣品制備及檢驗(yàn)申報(bào)臨床試驗(yàn)，取得臨床試驗(yàn)批件。生產(chǎn)上市階段：2012年12月后開始生產(chǎn)，2013年擇機(jī)上市并謀求擴(kuò)大生產(chǎn)。資金籌措某藥業(yè)自籌配套資金1400萬，將從企業(yè)科研和生產(chǎn)經(jīng)費(fèi)預(yù)算中開支。由此可見，骨關(guān)節(jié)炎在老年人中是比較普遍的疾病，我國老年人口已占國民總數(shù)的10％，如按該比例推算，我國骨關(guān)節(jié)炎患者可能達(dá)5000萬人，其藥物市場是非?？捎^的。 產(chǎn)品單位售價(jià)與盈利預(yù)測 目前國內(nèi)氨基葡萄糖片國家定價(jià)為250mg24片/盒 60元/盒。按中國每年5000萬OA患者中有10%的人平均使用本藥品一周（7天，每天6片）計(jì)算。②減輕患者用藥負(fù)擔(dān)，造福OA病人復(fù)方氨基葡萄糖尚無國產(chǎn)藥品面市，國內(nèi)僅有同時添加硫酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的保健食品，其售價(jià)為300多元/盒，本品國產(chǎn)化成功后，將有效降低此類藥物售價(jià)，為患者帶來經(jīng)濟(jì)上的便利。眾所周知，F(xiàn)DA之前的政策一直是以單一成份、明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物為審批的重點(diǎn)，對多組份的復(fù)合物一直持保留的態(tài)度。這必將帶動世界醫(yī)藥行業(yè)對復(fù)方藥物的研究，特別是在當(dāng)前開發(fā)新化合物難度較大的情況下，使用復(fù)方技術(shù)對一些老藥物的增效研究。如果包括管理和銷售崗位，其帶動的就業(yè)機(jī)會更多。據(jù)推測，隨著我國人口老齡化的加快，我國將成為世界上OA患者最多的國家，未來OA帶給中國社會的醫(yī)療負(fù)擔(dān)將不斷的加重，將不斷擠占中國本已非常緊張的醫(yī)療資源。利稅分析，根據(jù)目前市場上氨基葡萄糖和硫酸軟骨素原料的市場報(bào)價(jià)來看，人工、動力、期間管理、銷售、。美國市場，每年銷售的氨基葡萄糖制劑多達(dá)數(shù)十個品種，銷售額高達(dá)7億~8億美元，其中最暢銷的為硫酸軟骨素（1200mg）＋氨基葡萄糖（1500mg）的復(fù)合膠囊劑，年銷量高達(dá)5億美元。4 經(jīng)濟(jì)及社會效益分析WHO將骨關(guān)節(jié)炎與心血管疾病及癌癥列為威脅人類健康的“三大殺手”，并將每年的10月12日定為“世界骨關(guān)節(jié)炎日”。轉(zhuǎn)讓費(fèi)為600萬元人民幣。申報(bào)專利1項(xiàng)。④生產(chǎn)上市某藥業(yè)有限公司的片劑生產(chǎn)線已于2004年通過國家GMP認(rèn)證，已經(jīng)生產(chǎn)過頭孢克肟分散片、鹽酸多西環(huán)素片等多個產(chǎn)品，滿負(fù)荷生產(chǎn)能力為3億片/年，可以滿足本項(xiàng)目基本的生產(chǎn)需要。③ 對研究開始前即已有合并疾病或癥狀（除本病以外的癥狀）應(yīng)詳細(xì)記錄，研究開始后出現(xiàn)的任何合并疾病，應(yīng)被視為不良事件而記錄在“不良事件”表。3天）：* 詢問不良事件* 詢問伴隨治療* 測生命體征* 記錄癥狀體征* 完成所有檢查項(xiàng)目：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+潛血、肝腎功能（AST、ALT、BUN、Cr）、空腹血糖、12導(dǎo)聯(lián)心電圖* 收回前次所發(fā)試驗(yàn)藥物的剩余藥片及藥物內(nèi)外包裝盒、剩余的臨時止痛藥片及其包裝盒、藥物使用記錄卡* 評估依從性* 試驗(yàn)結(jié)束合并用藥① 試驗(yàn)期間所有受試者禁止使用對膝骨關(guān)節(jié)炎有治療作用的中、西藥物以及其他療法。2號藥 模擬硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。2號藥 模擬硫酸氨基葡萄糖片，2片/次，3次/日，口服（最好吃飯過程中服用）。包括：非甾體抗炎藥、維骨力、硫酸軟骨素、以及外用和關(guān)節(jié)腔內(nèi)用藥（注射透明質(zhì)酸鈉、糖皮質(zhì)激素），中藥包括白芍總甙、青藤堿、雷公藤等。⑧近3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)的患者。④有活動性消化性潰瘍者。試驗(yàn)?zāi)康囊粤蛩岚被咸烟瞧桶参縿閷φ?，評價(jià)復(fù)方硫酸氨基葡萄糖片治療膝骨關(guān)節(jié)炎患者的有效性和安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥及安慰劑平行對照多中心，優(yōu)效性臨床試驗(yàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》（2007年版）制定病例選擇標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡4065周歲的門診或住院患者；②符合膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③受累的研究關(guān)節(jié)在最近24小時內(nèi)平均疼痛強(qiáng)度至少為4cm（0~10cmVAS）；④入選前1周內(nèi)未使用治療關(guān)節(jié)炎藥物（包括中、西藥物）的患者；入選前1周內(nèi)有使用治療關(guān)節(jié)炎藥物（包括中、西藥物）的患者，進(jìn)入試驗(yàn)前必須同意停止用藥至少1周；⑤自愿受試，已簽署知情同意書。硫酸軟骨素經(jīng)急慢性毒理實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示本品無明顯的急慢性毒性。大鼠攝入硫酸氨基葡萄糖2700 mg/kg，連續(xù)52周；犬?dāng)z入2149 mg/kg，連續(xù)26周。% (w/w)的比例摻入食物或約300 mg/kg（相當(dāng)于10～20倍人常用劑量）飼養(yǎng)動物。大鼠、小鼠和兔服用氨基葡萄糖的LD50大于5000mg/kg（中位數(shù)＞8000mg/kg）。硫酸軟骨素作為結(jié)締組織的重要組成部分，具有多種藥理作用與生理功能。氨基葡萄糖除有益于軟骨的代謝外，還有抗炎作用。⑵氨基葡萄糖對人軟骨細(xì)胞基因的表達(dá)有影響，如聚合素的mRNA在穩(wěn)定期水平增加2倍。此時，供給硫酸氨基葡萄糖可刺激關(guān)節(jié)軟骨的蛋白聚糖合成，使之合成正常化。提示本品需密封保存。三批樣品（2005010200501020050103）
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