【正文】 A． PKA B． PKB C． PKC D． PKD E． PKE 思考題 ？ 。 P Pi GPCR Gs AC cAMP PKA 靶蛋白磷酸化 Gs AC Gs cAMP 心肌細(xì)胞膜 Ca 2+通道磷酸化 PKA Ca 2+內(nèi)流 ↑ 心肌收縮力 ↑ 磷酸化激活 糖原磷酸化激酶 促進糖原分解 ↑ 血糖 ↑ PKA入核 磷酸化為轉(zhuǎn)錄因子 cAMP反應(yīng)元件 (CRE)結(jié)合蛋白 CREB CREB + (CRE) 激活靶基因轉(zhuǎn)錄 細(xì)胞外信號 信號傳導(dǎo)通路 蛋白激酶 磷酸酶 磷酸化修飾 效應(yīng)蛋白 代謝酶 離子通道 離子泵 運輸?shù)鞍? 骨架蛋白 轉(zhuǎn)錄因子 調(diào)節(jié)活動 功能 生物效應(yīng)增強 代謝變化 神經(jīng)興奮抑制 肌肉收縮舒張 腺體分泌 離子轉(zhuǎn)運 （ 二） 調(diào)控基因表達(dá) —— 產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng) 信號傳導(dǎo)通路 磷酸化修飾 轉(zhuǎn)錄因子活化 轉(zhuǎn)錄因子 NFkB 核轉(zhuǎn)位 增強核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 AP1結(jié)合 DNA能力 提高轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性 調(diào)節(jié)基因表達(dá) 核受體 配體依賴性 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 核受體 +配體 直接進入核內(nèi) 細(xì)胞分裂增生 分化 細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能變化 應(yīng)激反應(yīng) 第二節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機制 細(xì)胞外信號發(fā)放異常 原因機制 受體 /受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程： 細(xì)胞外信號 發(fā)放 任何環(huán)節(jié)障礙 多個環(huán)節(jié) 膜受體、核受體 接受信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、第二信使細(xì)胞內(nèi) 傳遞信息 最終效應(yīng) 靶蛋白 產(chǎn)生效應(yīng) 細(xì)胞代謝功能障礙 一、細(xì)胞外信號發(fā)放異常 （一） 神經(jīng)體液因子分泌異常增多 /減少 —— 配體減少 原因： 配體產(chǎn)生減少 配體拮抗因素過多 舉例： 胰島素分泌不足 產(chǎn)生抗胰島素抗體 糖尿病 生長 激素分泌過少 侏儒 機制： 受 體、信號通路過度激活 導(dǎo)致細(xì)胞功能代謝紊亂 舉例： 甲狀腺素分泌過多 甲亢 腦內(nèi)谷氨酸釋放增多 神經(jīng)興奮毒性作用 缺血 谷氨酸 ↑ 谷氨酸 /天冬氨酸受體 NMDA過度激活 Ca2+內(nèi)流 ↑ 激活脂酶 蛋白酶 細(xì)胞死亡 機制： 多種神經(jīng)內(nèi)分泌因子產(chǎn)生異常 通過各自受體激活相應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 舉例： 心臟泵功能 ↓ 心輸出量 ↓ 激活 交感神經(jīng)興奮、腎素 血管緊張素系統(tǒng) 兒茶酚胺、血管緊張素 Ⅱ 、醛固酮、 ADH生長因子 細(xì)胞因子分泌增多 受體 激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 增強心肌收縮力 增加回心血量 維持心泵功能 保證重要臟器血供 導(dǎo)致心肌舒縮功能 ↓ 誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡 促進心力衰竭發(fā)生 （二）病理性 /損傷性刺激 病原體感染 + 宿主細(xì)胞表面病原體受體 Toll樣受體介導(dǎo) 相關(guān)膜表面分子 激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 引起免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng) 通 過 Toll樣受體介導(dǎo) Toll樣受體 研究果蠅胚胎發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)有一個基因 (dToll)決定果蠅背腹側(cè)分化，其編碼的一種 跨膜受體蛋白稱為 Toll受體 (Toll receptor) 人 Toll蛋白 (hToll)的氨基酸序列 因與果蠅 Toll蛋白 結(jié)構(gòu)高度同源 故稱之為 Toll樣受體 (Toll like receptor, TLR) 在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用 Toll樣受體 —— 屬于 I型跨膜受體 胞外區(qū) —— 可識別病原體結(jié)構(gòu)部分 三部分組成 跨膜段 —— 參與控制配體對 TLR胞內(nèi) 負(fù)責(zé)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)區(qū)的激活 胞內(nèi)區(qū) —— Toll樣蛋白向下游進行信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心元件 Toll樣受體 —— 通過識別病原微生物 —— 偶聯(lián) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 —— 激活天然免疫細(xì)胞 —— 作用機制 產(chǎn)生大量炎癥因子、炎癥介質(zhì) —— 導(dǎo)致 一系列免疫炎癥反應(yīng) Toll樣受體 —— 屬于 I型跨膜受體 胞外區(qū) —— 可識別病原體結(jié)構(gòu)部分 三部分組成 跨膜段 —— 參與控制配體對 TLR胞內(nèi) 負(fù)責(zé)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)區(qū)的激活 胞內(nèi)區(qū) —— Toll樣蛋白向下游進行信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心元件 LPS + TLR4CD14MD2復(fù)合物 （ LPS受體） 巨噬細(xì)胞 中性細(xì)胞表面 胞內(nèi)去 連接蛋白 MyD88 激活 IL1受體連接蛋白 LRAK 啟動 炎細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 激活 多種酶 轉(zhuǎn)錄因子 1） 激活轉(zhuǎn)錄因子 NFκB 特點： 參與炎癥免疫反應(yīng)重要轉(zhuǎn)錄因子 結(jié)構(gòu)： NFkB二聚體 — 抑制性蛋白 lκB 無活性 位胞漿中 激活： LPS IL1 TNFαR 激活 IκB激酶（ IKK IkK) IκB磷酸化 抑制性蛋白 lκB解離 NFkB NFKb入核內(nèi) 調(diào)解參與 炎癥基因表達(dá) IL2 TNF 趨化因子 黏附分子 NO合成酶 參與炎癥反應(yīng) TLR (Tolllike Receptor) TLR4 MyD88 IRAK TOLLIP TRAF6 MAPKK TAK p IKK p MAPK IΚB TNF IL1 單核巨噬細(xì)胞 NFΚB CREB AP1 LPS 2） 激活絲裂原激活蛋白激酶 MAPK家族 特點： 通過磷酸化級聯(lián)反應(yīng)激活 家族酶： 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶 ERK cjunN端激酶 JNK /應(yīng)激激活蛋白激酶 SAPK p38MAPK 激活： 三級酶促級聯(lián)反應(yīng) （ MAPKKK→MAPKK→MAPK) LPS 促炎細(xì)胞因子 R 激活 MAPK— JNK P38MAPK 磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子 LPS TLR4 MyD88 TIRAP IRAK TRAF6 IKK I?B/NF?B MAPKK MAPK (P38, JNK/SAPK) MyD88依賴性炎癥基因轉(zhuǎn)錄 IFN ? TNF? IL1? IL6 MAPKK