【正文】 機(jī)構(gòu)審查委員會(huì) /倫理委員會(huì)（ 2） 在倫理委員會(huì)的第一部分中，我們討論了人體研究的倫理基礎(chǔ)，研究者對(duì)受試者所負(fù)的責(zé)任以及風(fēng)險(xiǎn) /獲益比的概念。增加成員常常是合適 的，這取決于特定機(jī)構(gòu)進(jìn)行的特定類型的研究。并不是每個(gè)國(guó)家都需要具備這種多樣性，了解這一點(diǎn)很重要。 倫理委員會(huì)中懂得科學(xué)的成員是真正可以決定科學(xué)上風(fēng)險(xiǎn) /獲益比的人。 可能會(huì)需要在倫理委員會(huì)中增加與研究相關(guān)的特殊領(lǐng)域的專門人才，如神職人員、律師、社會(huì)工作者或代表受試者特殊的社會(huì)文化背景的普通人。這些顧問專家以提供資訊的方式參與這一過程，但不參與倫理委員會(huì)同意或不同意某一試驗(yàn)方案的投票。所有受試者均應(yīng)有知情同意的書面文件，還應(yīng)提供給受試者一個(gè)副本，除非倫理委員會(huì)因方案給受試者帶來的危險(xiǎn)微不足道而特別取消這一要求。倫理委員會(huì)要求修改的決定必須見于其會(huì)議記錄。這也要求研究者提供研究進(jìn)程和不良事件的書面報(bào)告。迅速審評(píng)試驗(yàn)方案并給予研究者批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)或需修改的書面意見是倫理委員會(huì)的責(zé)任。這是藥物臨床試驗(yàn)申辦者的要求。新問題常常出現(xiàn)，我們需要權(quán)衡新的治療方法的科學(xué)價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)，有時(shí)，要在未知超過已知情況下考慮如何進(jìn)行臨床研究。這個(gè)問題在最近的赫爾辛基宣言中被突顯，有建議提出安慰劑研究不應(yīng)被認(rèn)為是道德的。 他們審查人體研究的倫理問題，權(quán)衡新藥物和新治療獲益的科學(xué)價(jià)值與這些治療和藥物可能對(duì)人類造成影響的風(fēng)險(xiǎn)。其中，我們將回顧定義，著重談一下涉及的步驟，指出可能會(huì)出現(xiàn)的特殊情況，并讓大家理解知情同意的內(nèi)容。我要強(qiáng)調(diào)其中兩個(gè)詞語： 過程 和 自愿 。研究者應(yīng)按GCP的要求及源于赫爾辛基宣言的倫理原則去做。相應(yīng)的，知情同意書的修訂需要再次提交給倫理委員會(huì)以獲得再次批準(zhǔn)， 一旦批準(zhǔn)，須再次征得受試者的同意。提供信息以保證受試者完全理解是研究者及其研究小組成員的主要職責(zé)。必須提供充分的信息。 最后一步是提供受試者同意參加試驗(yàn)的文件證據(jù)。信息必須以受試者流利的語言提供。 我們已經(jīng)回顧了知情同意的定義以及這一過程的基本要素。沒有可預(yù)期的臨床直接益處的試驗(yàn)只有在以下情況下，即由受試者本人提供的知情同意可能影響該研究目的的達(dá)成時(shí)，可在受試者的可接受的合法代表的同意下進(jìn)行。如果無法找到可接受的合法代表，但若是從其最佳臨床益處出發(fā)，該受試者仍然可以入選。 如果受試者及其代表不識(shí)字，在整個(gè)知情同意討論中應(yīng)有一位公正的證人在場(chǎng)。這里所提供的是確保個(gè)人自主權(quán)和參加研究的主動(dòng)性的變通方法，目的是防止疏忽并確保受試者的權(quán)利受到保護(hù)。應(yīng)說明試驗(yàn)的目的。如果給參加試驗(yàn)的受試者提供報(bào)酬，也應(yīng)予以指出。相應(yīng)的，應(yīng)在知情同意書中明確指出可以直接獲取受試者醫(yī)學(xué)資料的人員，并確保為其保密，以及一旦有新的信息將通知受試者和 /或他或她的 代理人。受試者應(yīng)理解并同意，研究中收集的其資料將轉(zhuǎn)化為試驗(yàn)分析的一部分，但其本人不會(huì)被單獨(dú)指認(rèn)；即使受試者退出試驗(yàn)，他或她的資料仍將被使用。已簽字的知情 同意書應(yīng)和該受試者的試驗(yàn)材料或醫(yī)療記錄放在一起妥善保存。 在這一節(jié)中，我們已經(jīng)回顧了知情同意的基本內(nèi)容。 我們已講述了定義，描述了過程，而且很重要 的是，我們也詳細(xì)說明了其它特殊情況下可使用的知情同意過程。 第六講 藥品開發(fā)的分期 Silva 大家好，歡迎大家。第一部分，我們將探討藥品開發(fā)的總體狀況。它不僅必須證實(shí)藥物的有效性和安全性，其結(jié)果還可以為疾病的治療提供其他價(jià)值。通過提高公眾對(duì)新藥有效性、安全性和價(jià)值方面的認(rèn)識(shí)，你將為藥品的開發(fā)作出巨大貢獻(xiàn)。 過去，這是一個(gè)被動(dòng)的過程。第三，藥品的開發(fā)過程需要一段合理的時(shí)間才能完成。在 21世紀(jì)，人類的壽命已比原來提高了一倍，在一些歐洲國(guó)家現(xiàn)已達(dá)到 75歲左右甚至 80 歲。 新型的治療藥物的出現(xiàn)在改善生命質(zhì)量的同時(shí)，也改變了疾病發(fā)展的自然過程。在未來的 50年內(nèi)，人類將成功地攻破那些曾經(jīng)被認(rèn)為無法或不能治愈的疾病。因此需要世界上不同地區(qū)的人群和研究者參與。由于藥品制造 有嚴(yán)格的規(guī)章，它的經(jīng)濟(jì)價(jià)值的體現(xiàn)是必須的，但醫(yī)生和公眾對(duì)此缺乏認(rèn)識(shí)。這張幻燈片可以看到：每出售 100美元的藥品，其中大約有 85%集中在三個(gè)地區(qū)：美國(guó)、歐洲和日本。一些學(xué)術(shù)機(jī) 構(gòu)參與開發(fā)，但真正的研發(fā)工作是通過醫(yī)藥公司來實(shí)施的。但是， ICH確定了一項(xiàng)原則：允許來自不同人群的資料共享。這一百分比高于其他類型的高科技公司，比如太空工業(yè)、電子工業(yè)。 ? 因?yàn)檫@一過程需要 1215年的時(shí)間。在下面的內(nèi)容中，我們將分析藥品開發(fā)的時(shí)期。 基礎(chǔ)研究中大量時(shí)間花費(fèi)在分子的合成和尋找。我們還要了解新的分子對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的作用，又稱為藥效動(dòng)力學(xué)研究。在第 III期結(jié)束時(shí)，我們將綜合所有的信息，提交給每個(gè)國(guó)家的管理部門的以便獲得批準(zhǔn)。第 IV期是沒有時(shí)間限制的，但如果研究人員缺乏創(chuàng)造力，對(duì)產(chǎn)品缺少新知識(shí)，會(huì)使研究受限。同時(shí)也發(fā)布有關(guān)藥品質(zhì)量的指導(dǎo)說明。過去是 8年開發(fā)一種藥品，現(xiàn)在大約需要 15年。專利保護(hù)期持續(xù) 1820 年。當(dāng)我們?cè)趯?shí)驗(yàn)階段評(píng)價(jià)一個(gè)藥 品時(shí)，我們首先要了解藥品能否為生物所利用，在不同的種系中，是否可以通過不同的途徑被很好的攝取吸收。 獲得正式批準(zhǔn)后，日本、美國(guó)、歐洲的制藥企業(yè)和管理部門之間就會(huì)加強(qiáng)有關(guān)新藥信息方面的溝通。這一程序大約需要 2 年時(shí)間。 我們?cè)谶@張幻燈片中看 到一個(gè)倒漏斗樣的圖表。 I期是首次在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究。它證實(shí)了藥品開發(fā)是如此精制、復(fù)雜且耗資高昂。藥物試驗(yàn)通常在健康的志愿者中進(jìn)行。也就是說，藥物對(duì)機(jī)體以及機(jī)體對(duì)藥物的作用在安全性上的影響，也就是藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)。我們也可以與作用肯定的標(biāo)準(zhǔn)藥物組或安慰劑組進(jìn)行比較，觀察疾病的反應(yīng)情況。 II 期研究可使我們觀察到短期的安全性和劑量范圍。因?yàn)樾┝康乃幤返投拘缘珶o效。 當(dāng)我們討論 III 期研究時(shí)，我們必將涉及到全球開發(fā)的主題。它是由大規(guī)模臨床試驗(yàn)組成，與已確立療效的藥物相對(duì)照，這些臨床試驗(yàn)被用來證明新藥的有效性和安全性。研究報(bào)告最終將提交給管理部門，如果被批準(zhǔn)，下一期的研究，即 IV期研究可開始。研究還比較藥物的有效性并證明該藥在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的益處。 藥品開發(fā)的分期 (3) 我們下一步詳細(xì)討論有關(guān)安全性方面的問 題，包括在藥品開發(fā)整個(gè)過程中的安全性評(píng)價(jià)和上市后的安全性評(píng)價(jià)。 這 樣做的原因何在？從 I 期到 III期試驗(yàn)入選的病例數(shù)仍相對(duì)較少，只有大約 5000名受試者參加了這些短期的對(duì)照臨床試驗(yàn)，且他們是根據(jù)嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇的病人。這方面的研究稱為上市后監(jiān)測(cè)。 A類不良事件是最常見的。 B類不良事件較少見，發(fā)生率少于 1/1000。 C類不良事件是一種新的類型，其特點(diǎn)是與藥物有關(guān)的某種病患發(fā)生率增加。 C 類 不良事件的研究最少，對(duì)其了解最少，但其頻繁出現(xiàn)是叫停用藥的原因，這類不良事件甚至可以導(dǎo)致藥品撤出市場(chǎng)。 檢出 B 類不良事件相對(duì)復(fù)雜一些，常通過自發(fā)報(bào)告發(fā)現(xiàn)，或通過處方 /事件監(jiān)測(cè) （ PEM) 分析或病例對(duì)照研究或?qū)ξ鞣絿?guó)家 擁有的藥物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析而獲得。不管是哪種情況，作為研究者，你的作用是非常重要的，因?yàn)閷?duì)一個(gè)不良事件及時(shí)和完整的報(bào)告，可以使制藥公司和管理機(jī)構(gòu)之間建立良好的互動(dòng)以確定不良事件的可能關(guān)聯(lián)性。因?yàn)闆]有有力的投入，對(duì)醫(yī)療儀器和術(shù)式的研發(fā)管理較少，為研究誤差留有的余地更大。作為一名研究者，你是全球參與藥品開發(fā)的重要一員。 第七講臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) Dr. Guillermo Rodriguez 在這一講中，我們將要討論的是臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。一旦我們提出 問題，下一步就是提出一個(gè)假設(shè)，假設(shè)能夠解釋該現(xiàn)象存在的原因。第一個(gè)類型是描述性試驗(yàn)。第三類，這也許是我們將花費(fèi)時(shí)間最多的一種類型，是實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)，我們將通過它證明有效性和安全性。觀察性試驗(yàn)又可被分成兩種：描述性的和分析或解釋性的。 分析或解釋性試驗(yàn)。期間，研究者主動(dòng)干預(yù)試圖改變疾病的過程，試圖了解治療措施是否有效和安全。它們不會(huì)給你肯定的答案，但它們簡(jiǎn)單易行，費(fèi)用低，基本上能夠提供關(guān)于人類疾病特征、醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、無法解釋的現(xiàn)象以及創(chuàng)新的治療方法等的大部分信息。舉一個(gè)很好的例子，自有關(guān) AIDS 的第一份報(bào)告，我們從孤立的病例描述中開始了解了該疾病。 分析性試驗(yàn)是不同的情況。我們可以回顧過去，在這種情況屬于病例對(duì)照研究，或可以研究現(xiàn)在，它屬于橫斷面研究，或者可以向前觀察，即隊(duì)列研究。 它由病例，即患病的人開始，從疾病向后尋找到危險(xiǎn)因子。如果比數(shù)比小于 1，則沒有這種聯(lián)系。這種聯(lián)系由統(tǒng)計(jì)學(xué)中比數(shù)比 （ OR) 決定。 病例對(duì)照研究 ,作為分析性試驗(yàn)的一部分，是從疾病出發(fā)來看危險(xiǎn)因子。此時(shí)，研究者以觀察自然狀態(tài)為主，而不是去控制治療。最后，我們可以進(jìn)行人群研究和調(diào)查研究。 最常見的描述性試驗(yàn)的類型在幻燈片中說明 。在本次講座的最后部分我們將簡(jiǎn)要討論它們?cè)诜椒▽W(xué)上的優(yōu)劣。它們可以是病例對(duì)照研究，隊(duì)列研究，或者 是自然性實(shí)驗(yàn)。例如：病例報(bào)告，系列病例報(bào)告，橫斷面研究，調(diào)查研究，主要是描述自然的狀態(tài)。這是根據(jù)研究者在試驗(yàn)中采取的行動(dòng)劃分的。它并不回答任何問題。然后我們可以進(jìn)行到最重要的一步：制定一個(gè)最合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)去回答這個(gè)問題。用這種方法，我們可以對(duì)上個(gè)世紀(jì)遺留的科學(xué)問題找到答案。你們對(duì)藥物研發(fā)的貢獻(xiàn)在 世界上任何國(guó)家都是很關(guān)鍵和重要的。為了努力開發(fā)挽救生命的新藥，制藥公司和管理部門不斷保持互動(dòng)，以保證藥品的療效和安全性。請(qǐng)注意他們之間有很大的差異。通過分析比較接受該藥和未接受該藥的人群的大型數(shù)據(jù)庫(kù)也可以檢出這類不良事件。我們可以通過自主發(fā)表的醫(yī)學(xué)報(bào)告或提供給管理機(jī)構(gòu)或制藥公司的報(bào)告了解它們。 這些不良反應(yīng)發(fā)生在長(zhǎng)期用藥的離散人群中，其原因不明。通常的機(jī)制是由于過敏，免疫因素或異質(zhì)性，可能與使用藥物的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，雖然有時(shí)也不一定如此。暫停使用藥物時(shí)副作用消失，再用藥后副作用又再次出現(xiàn)。除了評(píng)價(jià)療效外，也可以發(fā)現(xiàn)藥物的新的治療作用，上市后監(jiān)測(cè)是 IV期中的一部分，也是臨床研究全過程中的一部分。一些病人在使用其他藥物治療的或已患其他疾病 , 他們接受的新藥其劑量實(shí)際上可能高于或低于人群的推薦劑量或尚未被研究過。 制藥公司和管理部門不斷的互動(dòng)，在將藥品應(yīng)用于整體人群時(shí)觀察不良反應(yīng)的發(fā)生以確定其安全性。 我們已經(jīng)回顧了藥品的開發(fā)。新藥研究?jī)H應(yīng)該終止 于我們不再需要尋找其有關(guān)的新信息，或者研究人員缺乏創(chuàng)新能力。這些研究通常是對(duì)照研究，對(duì)照組選用安慰劑或?qū)@種疾病有確定療效的通用治療藥物。藥品的開發(fā)需要加速進(jìn)行并且投資巨大。因此，要在有效性和安全性方面找到一個(gè)適度的平衡點(diǎn)。實(shí)際上，臨床藥理學(xué)家要用 約 300500 名相對(duì)較小的病人群決定一個(gè)藥物在其最佳劑量范圍內(nèi)的安全性。比如疼痛就有很高的安慰劑效應(yīng)，抑郁也有較高的安慰劑效應(yīng)。 有了 I 期的結(jié)果，研究準(zhǔn)備進(jìn)入 II 期，也被稱為治療探索期。這些臨床研究在經(jīng)選擇的臨床藥理研究單位實(shí)施，這些單位分布于世界不同地區(qū)。 讓我們?cè)僮屑?xì)地看一看每一個(gè)時(shí)期。三年后，這些中的 2 個(gè)分子將進(jìn)入 III 期。 10,000分子合成之后，只有一個(gè)最終經(jīng)歷 1215年的時(shí)間進(jìn)入市場(chǎng)。新的適應(yīng)癥會(huì)被提交，醫(yī)學(xué)界會(huì)對(duì)這些新信息高度關(guān)注。溝通 的結(jié)果會(huì)反映在III期的討論和計(jì)劃修改上， FDA和歐洲管理部門就臨床研究計(jì)劃提出進(jìn)一步的建議，會(huì)成為該藥被批準(zhǔn)的一個(gè)條件。 所有這些信息都被收錄在一個(gè)叫做在研新藥（ IND）的文件中。因此，藥品開發(fā)和管理當(dāng)局對(duì)藥品的批準(zhǔn)過程要快馬加鞭，以使產(chǎn)品在最短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入市場(chǎng)。 隨著越來越多的疾病被人類認(rèn)識(shí)，同時(shí)作為一個(gè)藥品其治療以外的價(jià)值也被更好的了解，臨床藥理學(xué)時(shí)期在延伸。在這個(gè)階段，我們也知道了如何大規(guī)模生產(chǎn)該藥品并在一定時(shí)間內(nèi)保證藥品的質(zhì)量。目前， ICH有明確的指南，指出在臨床藥理階段和實(shí)驗(yàn)藥理 階段如何評(píng)估藥品的安全性，指南也特別指出了如何評(píng)估一個(gè)新藥在臨床上的有效性。當(dāng)藥品最終進(jìn)入市場(chǎng)后，開始第IV期試驗(yàn)。在這期試驗(yàn)中，我們主要尋找一個(gè)合適的劑量，用它與 安慰劑或與標(biāo)準(zhǔn)藥品進(jìn)行比較。需要特別指出：臨床藥理階段由兩部分組成：治療探索期（ I期和 II期）和治療確證期（ III期和 IV期）。我們將藥品的開發(fā)分成三個(gè)階段：基礎(chǔ)研究階段、實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物研究 階段、臨床研究階段。 ? 因?yàn)樾枰蠹s有 30005000個(gè)受試者參加上市前的研究。而制藥公司要花費(fèi) 20%以上。 藥品的研究與開發(fā)代價(jià)高昂。其次是瑞士、德國(guó)和日本。因此，制藥公司的業(yè)務(wù)大部分集中在美國(guó)、歐洲和日本。醫(yī)生和公眾應(yīng)了解到，藥品的開發(fā)是如何錯(cuò)綜復(fù)雜而且充滿了挑戰(zhàn)。 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新興學(xué)科。因?yàn)樗幤返膭?chuàng)新需要在有限的時(shí)間內(nèi)完成。我們對(duì)人類基 因組有了更多的了解，便可以根據(jù)疾病遺傳機(jī)制設(shè)計(jì)開發(fā)藥品，這些藥品將對(duì)以往治療沒有效果的人群起作用。其次，這樣高的壽命也是因?yàn)槿祟悓?duì)疾病有了更好的診斷方法以及對(duì)新藥的使用。 我們應(yīng)該慶幸生活在這個(gè)世紀(jì)。首先是基于對(duì)藥品真正的需求。只要有治療上的需求，就會(huì)有一組人和企業(yè)原意進(jìn)行藥品的開發(fā)。在這項(xiàng)事業(yè)中，作為一名研究者，你的加