【正文】 其抑制力不同 ,即不同病毒對干擾素的敏感性不同，干擾素對腫瘤的抑制作用也有同類現(xiàn)象。目前，使用干擾素的人次，可以億計，按 105IU/kg 體重 /日肌注還未發(fā)現(xiàn)對人體的嚴重危害。干擾素藥物是從病毒感染的細胞培養(yǎng)上清中分離出一種能夠保護細胞不受病毒感染的蛋白質。β干擾素主要由病毒核酸或其它異源性核酸刺激纖維母細胞、上皮細胞或巨噬細胞產(chǎn)生。與干擾素抗病毒有關的蛋白質主要有蛋白激酶、 2’， 5’ 寡腺苷酸 合成酶（ 2’， 5’ AS）、 2’， 5’ 磷酸二酯酶、 Mx 蛋白、 HLA 抗原、β 大量管理資料下載 23 微球蛋白和腫瘤壞死因子受體等。 2’， 5’ AS 干擾素誘導細胞 2’， 5’ AS 基因表達，病毒 dsRNA 使 2’，5’ AS 活化。 其它 除抑制病毒蛋白質合成外，干擾素對病毒感染的幾乎所有過程均有抑制作用，包括病毒的吸附，穿入、脫殼、復制、表達、顆粒裝配、包裝及釋放等。 γ 干擾素的發(fā)現(xiàn)被認為是抗病毒藥物進展的第 5 個里程碑。 的分子結構和基因 人和小鼠 IFNγ 基因分別定位于 12 號和 10 號染色體，在 DNA 水平上 IFNγ 基因與 IFNα/β 基因無同源性。 受體 人 IFNγR 基因定位于第 6 號染色體。 IFNγR 為穿膜糖蛋白，胞膜外區(qū)、穿膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)分別有 2221 和 223 個氨基酸殘基，從胞膜外區(qū)結構特征來看，屬于細胞因子受體干擾素受體家族，最近命名為 CDw119。這種表達是由于活化特異的 DNA 結合蛋白使其從胞漿移位到胞核，如干擾素刺激的基因因子 2（ interferonstimulated gene factor 2,ISGF2)和 γ 干擾素激活因子（ gammainterferon activation factor,GAF 或 STAT91）結合到 IFN基因啟動子中兩個稱之為 γ 干擾素活化點（ gammainterferon activation site,GAS)和干擾素刺激的反應元件（ interferonstimulated response element,ISRE)的位置上。此外， IFNγ 可上調內(nèi)皮細胞 ICAM1（ CD54）表達，促進巨噬細胞 FcγR表達，協(xié)同誘導 TNF 并促進巨噬細胞殺傷病原微生物。 目前干擾素臨床應用的適應癥 干擾素是第一個應用于臨床的基 因工程產(chǎn)品，目前 IFNα、 IFNβ、 IFNγ 都有基因工程產(chǎn)物， 40 多個國家使用干擾素制劑，治療 30 多種疾病，但主要用于臨床腫瘤、病毒性感染等治療。 干擾素治療腫瘤、病毒性感染及其他疾病的療效 疾 病 病 原 療 效 腫瘤 毛細胞白血病 60%～ 90%緩解 慢性白血病 50%部分緩解 淋巴瘤 37%部分或完全緩解 Kaposi 氏肉瘤 26%部分緩解 急性白血病 24%部分緩解 多發(fā)性骨髓瘤 20%部分或完全緩解 大量管理資料下載 26 神經(jīng)膠質瘤 17%部分或完全緩解 腎細胞癌 16%部分或完全緩解，較差 惡性黑素細胞癌 10%以上部分或完全緩解，局部應用療效較好 卵巢癌 10%以上部分緩解（ IFNα 腹腔注射） 乳腺癌 10%以上部分緩解，較差 惡性胰腺腫瘤 部分改善 直腸癌 部分改善 食道癌 部分改善 非小細胞性肺癌 部分改善 小細胞性肺癌 部分改善 病毒性感染疾病 病 原 療 效 慢性活動性乙型肝炎 VBV 約 40%患者 HBe 陰轉，與激素聯(lián)用可以提高療效 丙型肝炎 HCV 約 25%～ 50%患者 ALT 下降或 正常 艾滋病 HIV 抑制艾滋病患者 HIV 的復制，延長 HIV 帶毒無癥狀者發(fā)病的潛伏期，縮小 Koposi 氏肉瘤，增加血清 β2m 水平，與AZT 聯(lián)合應用可以改善癥狀 唇和生殖器官復發(fā)性皰疹 HSV1， HSV2 縮短病和程，減輕疼痛 帶狀皰疹 VZV 縮短病程，阻止擴散，減輕疼痛 腫瘤患者水痘 VZV 降低致命性的內(nèi)臟合并癥 病毒性角膜炎 HSV1，腺病毒 縮短病程，減少復發(fā)，痊愈率 90% 紅眼病 腸道病毒 70 縮短病程 慢性宮頸炎 （包括宮頸濕疣） HPV， HSV， HCMV 局部應用 60%顯效， 95%有效 肛門－生殖器扁平濕疣 HPV 治愈率 40～ 50% 青年喉乳頭狀瘤 HVP11 腫瘤消失或縮小，但易復發(fā) 尋常疣 HVP 改善 巨細胞病毒 HCMV 尿毒癥消失，降低發(fā)病率 普通感冒 HRV 縮短病程，痱毒減少 外陰前庭炎 50%與 HPV 有關 改善臨床癥狀 呼吸道合胞病毒感染 RSV 志愿者試驗表明，攻擊 前后均給藥，可以明顯減輕癥狀，但僅在病毒攻擊后給藥則無效 大量管理資料下載 27 尖銳濕疣 HPV 療效較好 其它疾病 Behect 氏?。ㄕ鳎ㄉ称鳚儭⒖诏徏把凵貙友祝? 不明 γ干擾素治療后，口、生殖器潰瘍、結節(jié)性紅斑、血栓性靜脈炎、復發(fā)性關節(jié)炎等均可減輕癥狀或完合消除，但眼色素層炎、視神經(jīng)乳頭炎無改善，停藥后易復發(fā) 類風濕性關節(jié)炎 不明 γ干擾素治療后疼痛明顯減輕， 40～ 50%緩解 慢性肉芽腫 HFNγ 治療有一定療效 多發(fā)性硬化癥 不明 延長緩解期 精神分裂癥 不明 部分改善 注： HBV hepatitis B virus,乙型肝炎病毒 HCV hepatitis C virus 丙型肝炎病毒 HIV human immunodeficiency virus,人類免疫缺陷病毒 HSV herpes simplex virus,單純皰疹病毒 VZV varicellazoster virus,水痘 帶狀皰疹病毒 HPV human papilloma virus,人乳頭狀瘤病毒 HCMV human cytomegalouirus,人巨細胞病毒 HRV human rhinovirus,人鼻病毒 RSV respiratory syncytial virus,呼吸道合胞體病毒 γ 2干擾素在抗“非典”中的作用 γ 2 干擾素與 α干擾素、β干擾素都具有抗病毒的作用，但是 γ 2 干擾素針對“非典”患者的治療有特殊的作用。 通過對多例“非典”患者的觀察研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)“非典”患者在發(fā)病早期，血清鐵和轉鐵蛋白下降，鐵蛋白升高，而血紅蛋白多為正常。 γ 2干擾素能夠誘導鐵釋放并且減少鐵蛋白的合成。國家藥監(jiān)局已經(jīng)通過綠色通道快速審批程序批準了 α－２ｂ干擾素和 ω 干擾素 的噴霧劑。 3． 3． 2．人源性乙肝單克隆抗 HbsAg 抗體簡介 什么是單克隆抗體 眾所周知，人或動物可以依靠自身的能力抵御某些疾病的侵襲，也有一些疾病可以通過機體自身調控而自愈，這是因為機體內(nèi)部存在一個免疫系統(tǒng)。 大量管理資料下載 29 由于免疫應答同時取決于機體，而不僅僅是進入機體的物質，所以抗原的定義是相對的。大分子的半抗原在體外能與對應的抗體結合 發(fā)生可見反應（凝集、沉淀），小分子的半抗原能與對應抗體結合而不出現(xiàn)可見反應。抗體的化學本質是免疫球蛋白即γ－球蛋白。兩者非共價鍵結合，結合的力包括氫鍵，靜電力，范德華力和疏水結合力?？贵w抗原特異性結合的本質是抗原決定簇與抗體結合簇的專一適配性， 抗 原決定簇是指抗原分子上專有的化學基因，可以決定其刺激機體所產(chǎn)生抗體的特異性。決定簇數(shù)目代表抗原分子的價。 (但是，事情并不是絕對的。如果這種抗原屬于外源性致病抗原（細菌、病毒、毒素），可以由此達到殺滅或削弱抗原危害的目的。此外，不同個體對同一抗原決定簇的反應并不相同，即使同一個體不同時間接受抗原刺激后產(chǎn)生的反應也不完全一致。 1975 年，英國劍橋大學分子生物學研究室的 Kohler 和 Milstein 合作發(fā)表了題為 ―分泌預定特異性抗體的融合細胞的持續(xù)培養(yǎng) ‖的著名論文（ Nature,256:495,1975）。兩位科學家也由于這一杰出貢獻榮獲 1984 年諾貝爾醫(yī)學和生理學獎。但已無復制的能力。 4. HbeAb 它是針對 HbeAg 的抗體， HbeAb 的出現(xiàn)，一般表明病毒的復制已減少， 大量管理資料下載 32 傳染性降低。 大三陽 說明乙型肝炎病毒在人體內(nèi)復制活躍，這類患者體內(nèi)的血液、唾液、精液、乳汁、宮頸分泌液、尿液都可能帶有傳染性 。但是，目前國內(nèi)外尚沒有能夠徹底治療“小三陽”患者的藥物。 乙肝單克隆抗體是一種人源性的抗 HbsAg 抗體，是屬于第三代基因工程抗體。根據(jù)多肽鏈分子量不同，將他們分為重鏈和輕鏈。根據(jù)氨基酸序列及功能的不同，可將抗體分子大致分為可變區(qū)和恒定區(qū)。噬菌體抗體庫技術是九十年代發(fā)展起來的基因工程前沿技術，也是應用最為普遍的抗 大量管理資料下載 33 體庫技術。已經(jīng)研制成功了重組人 γ 2干擾素 等國家一類新藥（正處于新藥證 書的申報中），而乙肝單克隆抗體是 B 公司研究的又一成果。從而 建立具有抗 HbsAg 抗體表達的細菌株。它是采集具有乙肝抗體的血漿，并將其中乙肝抗體和丙種球蛋白分離出來，加工成為肌肉注射液 。為此，公司擬投資 200 萬元建立一批固定的乙肝抗體血漿來源。 2020 年紫 杉醇針劑的全世界銷量達到 180 億元人民幣。 但是，目前臨床使用的紫杉醇針劑還有許多不可克服的缺點：一、不溶解于水。三、有強烈的毒副作用。它能夠有效的殺死癌細胞，提高藥效，減少藥物對正常細胞的損傷，同時減少藥物的毒副作用。三、體內(nèi)試驗表明，對癌的治療有效率遠遠超過紫杉醇油針。不但為廣大癌癥患者造福，同時也為能參與新藥研發(fā)和制造的企業(yè)帶來豐厚的經(jīng)濟回報。實驗表明，新藥在腫瘤組織中的生物利用度是紫杉醇的 20 倍以上。這給大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)帶來極大好處。 P D P amp。市場占有率較高的品種主要有 :重組人胰島素占 18%。歐洲方面， 1996 年生物技術藥品市場銷售額為 26 億美元， 2020 達到了 億美元， 1995 年 2020 年平均增長率為 %。目前生物技術藥物研究的領域主要有：反義藥物、凝血因子、集落刺激因子、歧化酶類、促紅細胞生成素、基因治 療藥物、生長因子、人生長激素、干擾素、白細胞介素、單克隆抗體、重組可溶性受體、組織凝血酶原激活劑、疫苗等。生物制藥產(chǎn) 大量管理資料下載 37 業(yè)在我國醫(yī)藥經(jīng)濟 將面臨著千載難逢的發(fā)展機遇。 4． 2． 1． 2 生產(chǎn)： 1998 年至今全國有三十幾家血液制品生產(chǎn)單位通過了國家藥品監(jiān)督管理局進行的 GMP 認證； 生產(chǎn)工藝： 現(xiàn)國內(nèi)人血白蛋白和人血免疫球蛋白類制品全部采用經(jīng)幾十年臨床驗證， 80年代以后又經(jīng)驗證具有清除 /滅活病毒能力的低溫乙醇法?，F(xiàn)全國有三十幾家血液制品生產(chǎn)單位。據(jù)美國前緣戰(zhàn)略管理咨詢公司的新報告預測，在 2020 年，世界基因治療產(chǎn)品的銷售額將達 48 億美元。 據(jù)統(tǒng)計，僅 1999 年，就有 22 種生物技術新藥經(jīng)美國 FDA 批準上市，使上市的生物技術藥物總數(shù)達到 92 種（其中美國占 72 個），其中包括治療乳腺癌和其它疑難疾病的單克隆抗體，另有 350 種生物技術新藥已經(jīng)進入臨床試驗和幾百種藥物處于早期開發(fā)階段。美國市場方面 ,1996 年生物技術產(chǎn)品總市場銷售額為 101 億美元，生物技術藥品銷售額為 億美元，占美國整個生物技術市場 75%。它科技含量高、制造成本低、療效顯著，有著無可比擬的優(yōu)勢，也是國家重點發(fā)展的高科技領域。知識產(chǎn)權得到保護后，將能享有相對長期的獨家生產(chǎn)權。 PDP 紫杉醇正是符合了這點，體內(nèi)試驗結果顯示，對各類癌種的治療有效率遠遠超過紫杉醇油針，毒性卻比紫杉醇油針小 4 倍。紫杉醇水溶性問題的解決，為醫(yī)生臨床給藥帶來極大方便，也可使紫杉醇針劑的毒副作用降低，并且大大提高藥 物的注射劑量。 水溶性 PDP 紫杉醇針劑的誕生，填補了目前世界上水溶性紫杉醇制劑研究的空白。新藥的水溶性是紫杉醇的 500 倍，并在水中有良好的穩(wěn)定性。四、容易產(chǎn)生耐藥性。臨床給藥有諸多不便。它已臨床用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌等，也可用于治療頭頸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、淋巴癌、黑色素癌，以及白血病等。 3． 3． 4 抗癌新藥 水溶性 PDP 紫杉醇 由于工業(yè)化的快速發(fā)展帶來全球生態(tài)環(huán)境的巨大變化，全世界的癌癥患者也呈逐年上升之勢。在國內(nèi)有廣闊的市場需求。因此人源性乙肝單克隆抗 HbsAg 抗體不僅能夠治療“大三陽”患者，更是徹底治愈“小三陽”患者的有效藥物，是“小三陽”患者的希望所在?？贵w功能片段與外殼蛋白一起表達在重組噬菌體的表面。噬菌體抗體庫技術是生命科學研究的突破性進展之一，同時也將抗體工程的研究推向了一個新的高峰。Fab（抗體功能片段）是抗體的輕鏈和重鏈的 Fd（活性部分）的組合。輕鏈由 220個氨基酸組成，分子量約為 220