【正文】 爭力，通過數(shù)年來的建設(shè)和完善，已形成良好的發(fā)展機制： 2020 年 11 月，企業(yè)通過國家“ GMP”認證 , 2020 年 12月，被評為省級“高新技術(shù)企業(yè)”； 2020 年 8 月公司被省政府認定為農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)化省級重點龍頭企業(yè)， 2020 年 11 月被農(nóng)發(fā)行河南省分行評定為AA 級信用等級企業(yè) , 被河南省銀行業(yè)協(xié)會評為“河南省銀行業(yè)信用優(yōu)良客戶”，被河南省工商行政管理局、河南省合同管理協(xié)會評為“守合同 重信用企業(yè)”；各類藥品經(jīng)國家、省、市藥檢部門市場抽檢連年 100%合格，其中產(chǎn)品已獲國家銀質(zhì)獎 2 個，部優(yōu)產(chǎn)品 3 個，省優(yōu)產(chǎn)品 8 個；原料藥強 力霉素獲歐洲“ COS”認證， 目前慶大霉素原料藥正在申報美國的“ FDA”認證。企業(yè) 注冊資本 金人民幣 20207 萬元， 現(xiàn)有員工 1800 名，其中 中專以上人數(shù) 1580 人，管理人員 420 人， 工程技術(shù)人員和各 類專業(yè)技術(shù)人員合計 896 人。 （ 3）按照 GMP 規(guī)范 香菇菌多糖升級 要求及 GMP 認證標準進行工程建設(shè)，并符合國 家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的 GMP 認證規(guī)范的要求和規(guī)定的標準。 （ 4）國家藥監(jiān)局關(guān)于《 香菇菌多糖 GMP 認證檢查標準》。 1 第一章 總論 概述 項目名稱及單位負責人 項目名稱：開封制藥 (集團 )有限公司 多項生物技術(shù)集成實施香菇（菌）多糖產(chǎn)業(yè)化項目 主辦單位：開封制藥 (集團 )有限公司 法人代表：朱文臣 技術(shù)協(xié)作單位：河南工業(yè)大學 編制依據(jù) （ 1） 開封制藥 (集團 )有限公司 提供 的香菇（菌）多糖 生產(chǎn)技術(shù)及有關(guān)參數(shù)。 （ 5） 開封制藥 (集團 )有限公司 委托河南省醫(yī)藥有限公司編制 多項生物技術(shù)集成實施香菇（菌）多糖產(chǎn)業(yè)化項目 可行性研究報告的委托書。 （ 4）本著三同時為原則，在設(shè)計生產(chǎn)及輔助設(shè)施的同時，按照國家有關(guān)標準考慮環(huán)境保護和職業(yè)安全衛(wèi)生設(shè)施。 目前企業(yè)擁有 282 個國藥準字文號， 經(jīng)營范圍包括片劑、硬膠囊劑、 香菇菌多糖 、軟膏劑、滴眼劑、顆粒劑、口服劑、原料藥、藥用輔料的生產(chǎn)銷售，藥用中間體及下腳料加工銷售等。 經(jīng)過多年的發(fā)展，積累并完善了一整套有關(guān)研發(fā)、生產(chǎn)、銷售的經(jīng)驗，先后承擔國家級高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范、河南省雙百及工業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整等產(chǎn)業(yè)升級項目，形成了強大的品牌影響力和研發(fā)能力，形成了“多品種、大產(chǎn)能、全終端”的獨特優(yōu)勢。而只有進入基本藥物目錄的藥品，才能享有國家制定的這項制度，所以醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)進入國家基本藥物目錄的藥品越多，企業(yè)的 4 生產(chǎn)經(jīng)營越能產(chǎn)生重大變革，產(chǎn)量、產(chǎn)值、銷售才能更快實現(xiàn)持續(xù)不斷和穩(wěn)健的增長。目前， 企業(yè)已有多個全國獨家或知名產(chǎn)品：如復方甘草片是國家指定的河南省唯一生產(chǎn)商，強力霉素原料藥出口歐美、東南亞等國家和地區(qū)。由此，開封制藥 (集團 )有限公司架構(gòu)戰(zhàn)略管理平臺，企業(yè)管理實現(xiàn)了從科學走向科學加藝術(shù)的管理，促使企業(yè)迅速提升為一個集約型、現(xiàn)代化的企業(yè)集 團。 本項目課題負責人基本情況 王衛(wèi)國：男， 1962 年生，河南省汝州市人。 1987 年畢業(yè)于河南師范大學生物系，同年考入中科院病毒所攻讀碩士，于 90 年 7月畢業(yè)并獲碩士學位。以第一 /二發(fā)明人完成 6 項已獲得 2 項國家發(fā)明專利，其中與本項目直接相關(guān)專利 4 項。“液態(tài)法黃酒生產(chǎn)新工藝” 98 年 7 月通過河南省科 委鑒定并獲南陽市科技進步二等獎。主編、副主編出版與該項目直接相關(guān)的論著 3 部：（ 1）《微生物工程概論》， 2020 年 9 月由中國兵器工業(yè)出版社出版，主編。曾于 96年 4 月獲南陽理工學院吳天喜獎教金一等獎；97 年 4 月獲中入奎獎教金一等獎； 98 年 10 月和 2020 年 11 月獲南陽市科技進步一等獎。 2020 年 9 月榮獲河南省學術(shù)技術(shù)帶頭人。 香菇 (菌 )多糖 是從食用真菌香菇或菌絲發(fā)酵液中提取出來的一種能治療癌癥，抗惡性腫瘤，抗病毒，抗感染，提高人體免疫力等具有多種生理藥理功能的生物活性物質(zhì)。 香菇多糖下腳料 香菇蛋白粉是一種用途相當廣泛的食品添加劑，它的研發(fā)應(yīng)用將會為改變我國乃至國外（特別是發(fā)展中國家，其飲食中普遍缺乏 蛋白質(zhì)，鈣，硒等營養(yǎng)素）人們的飲食結(jié)構(gòu)起到促進作用，將會帶動一系列新型或功能 食品的開發(fā)生產(chǎn)。 項目建設(shè)內(nèi)容 項目的產(chǎn)能規(guī)模 總體建設(shè)目標：建立 1 個符合國家 GMP 要求的規(guī)模化產(chǎn)業(yè)化示范生產(chǎn)基地。項目達產(chǎn)后，形成年產(chǎn) 120噸 香菇（菌）多糖的 生產(chǎn)規(guī)模。 內(nèi)含多糖制備、除雜蛋白 及脫色等 多項專利技術(shù) （ 1. 一種多糖類藥物復合 脫色劑及其脫色方法 ， 申請?zhí)枺?（已授權(quán)） ； 檢測真菌多糖的方法 ， 申請?zhí)枺?（于近期授權(quán)） ；3. 一種制備真菌多糖的方法 ， 申請?zhí)?： （于近期授權(quán)） ； ， 申請?zhí)枺海ㄒ咽跈?quán)） ） 的香菇 (菌 )多糖高效制備新工藝和 11 香菇蛋白粉及香菇保健酒生產(chǎn)技術(shù)來自河南工業(yè)大學，該項目是一個典型的產(chǎn)學研緊密結(jié)合的成果。 完成相關(guān)技術(shù)成果 4 項。 技術(shù)或工藝特點以及與現(xiàn)有技術(shù)和工藝比較所具有的優(yōu)勢 實踐證明， 該 項 目采用的 新工藝 技術(shù) 具有以下特點： ① 改進了傳統(tǒng)的單 一產(chǎn)品的生產(chǎn)方法，綜合性強，副產(chǎn)物利用率高，生產(chǎn)效率高； ② 采用的 多糖制備、 除雜蛋白 及脫色等 多項專利技術(shù)，使生產(chǎn)工藝路線縮短 1/3； ③ 產(chǎn)品提取率由過去每噸香 菇提香菇多糖 克提高到 2 克以上，提高 1225%； ④ 產(chǎn)品單一組分純度由 12 ％提高到 － 100％。 2）能實現(xiàn)香菇（菌）多糖及其系列產(chǎn)品的綜合化、零排放化的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。 該項目不僅屬于 生物 技術(shù)藥物的新產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化升級項目， 它還直接涉及到食品精深加工業(yè)、保健品和新型飲料產(chǎn)業(yè)，另外，它也與農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整、拉長農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈條密不可分。 （ 2）、 本項目另需鋪底流動資金 1800 萬元 （ 3）、 本項目總投資 10600 萬元 14 資金來源及籌措 資金籌措方案為： 銀行貸款 4800 萬元，單位自籌 5800 萬元。 根據(jù)開封制藥（集團）有限公司提供的水文資料及條件，該項目生產(chǎn)和生活用水由公司自備井供給，水質(zhì)符合生活飲用水標準，水壓可保證在 ，可滿足本項目用水需要。 （ 4）冷凍 冷凍 ：根據(jù)生產(chǎn)需要，本項目車間生產(chǎn)和空調(diào)所需的冷凍量為1600KW，有車間冷凍站供給。 地震裂度為六級，抗震按六級設(shè)防。 2. 5. 5 消防 為保障安全生產(chǎn)、貫徹以防為主、消防給結(jié)合的方針、另外采取必要的安全防火措施，以防止和減少火災(zāi)危害，保護國家財產(chǎn)和生命安全?？紤]到安全方便等因素，車間內(nèi)還應(yīng)設(shè)置一定數(shù)量的手提式干粉滅火器等消防器材，以方便使用， 確保撲火初期火災(zāi)。 原材料成品的儲運 生產(chǎn)所需原料及包裝材料由本省市或外省市通過鐵路或公路運輸進入廠內(nèi)，儲存于廠區(qū)的倉庫內(nèi)，經(jīng)廠質(zhì)檢部門取樣檢驗合格后送至車間使用。具備 香菇菌多糖 生產(chǎn)技術(shù)人員及技術(shù)熟練的各崗位操作工，具備生產(chǎn) 香菇菌多糖 多年的生產(chǎn)經(jīng)驗和管理經(jīng)驗。該公司已形成全國 香菇菌多糖 的銷售網(wǎng)絡(luò)及銷售規(guī)模，具有二十幾個省市的銷售網(wǎng)點，并具有一批懂經(jīng)營，善管理的 香菇菌多糖 銷售隊伍。副產(chǎn)品：香菇酒 1000 噸；蛋白 23 粉 200噸。 年產(chǎn)值 (1)香菇 多糖 2,040,000mg 100元＝ 20400 萬元 (2)香菇酒 1000噸 2 萬元 /噸＝ 2020萬元 (3)蛋白粉 200噸 /噸＝ 500 萬元 合計年產(chǎn)值 億元 RMB。 1投入產(chǎn)出比： 固定資產(chǎn)投資 ／年總產(chǎn)值＝ 8800／ 20400＝ 1： 。 根據(jù) BEP2，外銷產(chǎn)品售價不低于 元 /mg，即不會出現(xiàn) 25 虧損。 市場風險因素分析和對策 生物制藥產(chǎn)業(yè)的高利潤不僅使業(yè)內(nèi)企業(yè)更加重視，而且吸引了不少不相關(guān)的行業(yè)或企業(yè)轉(zhuǎn)向生物制藥產(chǎn)業(yè)。 26 社會和生態(tài)效益等 免疫力是人體維護健康的天然屏障，一旦遭到破壞后果不堪設(shè)想。其實，若從全球的角度來考慮的話，這個市場至少還要再增大 3 倍。所以，該 課題產(chǎn)品，不僅在國 內(nèi)市場極具競爭性，而且完全可以出口，開發(fā)龐大的國際市場。 2) 為大規(guī)模、工廠化開發(fā)應(yīng)用具有抗病毒、抗腫瘤、抗 AIDS、提高免疫力等多種藥理及保健功能的香菇多糖及其系列產(chǎn)品 (即可作保健品還可開發(fā)成藥品 )提供強有力的技術(shù)支持； 3) 可為相關(guān)生物制藥或保健品企業(yè)提供技術(shù)借鑒并在直接相關(guān)企業(yè)中推廣應(yīng)用，所以，還具有示范 帶動作用。 主要原輔材料 與能量 消耗定額及 產(chǎn)品成本估算 基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 主要原輔 材料與能量消耗定 額和 各種費用基礎(chǔ)數(shù)據(jù)計算見下表 2。 培訓對象和目標： （ 1）培訓對象：主要是生產(chǎn)車間的管理人員，乃至車間領(lǐng)導、工藝技術(shù)人員、設(shè)備管理員、質(zhì)量管理員和操作人員等。 ②實習培訓 其目的使參加實習人員對生產(chǎn)車間的 GMP 管理具有實踐經(jīng)驗和進一步的理解 GMP 的意義和要求。 操作人員的培訓 在車間各項管理制度建立后在試生產(chǎn)前和試生產(chǎn)過程中分批實施。建設(shè)總周期 24 個月，詳見項目實施 進度安排 示意圖。 項目負責人全方位負責項目具體實施工作。 34 第三章 申請專項資金支持的理由 建設(shè)創(chuàng)新型國家是黨中央、國務(wù)院提出的偉大戰(zhàn)略任務(wù)，在國家創(chuàng)新體系中，企業(yè)創(chuàng)新體系是主體。按后一種分類方法，前一種分類方法中的 4類皆屬天然藥物，在天然藥物里面，植物藥、動物藥、微生物藥均屬生物藥物。全球生物藥物的年銷售額已超過 800 億美元，而且每年以30%的比例增長，遠高于醫(yī)藥行業(yè)平均 10%的年增長率，由此可見生物技術(shù)藥物在醫(yī)藥工業(yè)經(jīng)濟中已占有重要地位。在由微生物來制造的藥物里面，多糖類藥物 的開發(fā)近年來備受世人關(guān)注。香菇多糖作為一種有效的免疫治療劑早于 1986 年由日本厚生省批準生產(chǎn)并外 36 銷，我國也于 1988 年由衛(wèi)生部批準進口，在臨床上， LNT 廣泛用于多種腫瘤治療，包括輔助藥物 治療 、結(jié)合放化療及術(shù)后的康復治療等，具良好的抗腫瘤效果。 是當今世界上公認療效最為顯著的抗癌新藥之一，因其獨特的療效，倍受 WHO 和許多國家的醫(yī)療權(quán)威機構(gòu)所推崇 和青睞。 雖然人們已對香菇多糖的生物活性、藥理功能等方面進行了較為廣泛和深入的研究， LNT 作為一種有效的天然藥物投入臨床應(yīng)用已 20多年，但 由于人們 對香菇多糖的 液態(tài)發(fā)酵和 提取分離純化技術(shù) 缺乏系統(tǒng)深入的研究與開發(fā)，以液態(tài)發(fā)酵技術(shù)為基礎(chǔ)開發(fā)的香菇多糖 還少有面世。雖然香菇子實體能用于生產(chǎn)香菇多糖，但 香菇的種植都是以木材為主要原料進行的，所以，它的大量種植必然是以大規(guī)模破壞森林為代價的。另外，傳統(tǒng)的香菇多糖的提取濃縮工藝不僅工藝復雜，而且能耗高、收率低，同時還缺乏靈敏、準確、高效的分析檢測手段。 因已報道的日本專利工藝復雜，收率低，售價高，普通患者難以接受。該新工藝是集 香菇 多糖的 液態(tài)發(fā)酵技術(shù)、子實體和菌絲體的 提取分離純化技術(shù)于一體，集多糖的高效制備、雜蛋白的去除、多糖的脫色和分析檢測 4 項專利技術(shù) （ 1. 一種多糖類藥物復合脫色劑及其脫色方法 ， 申請?zhí)枺?（已授權(quán)） ； 多糖的方法 ， 申請?zhí)枺?（于近期授權(quán)） ； 3. 一種制備真菌多糖的方法 ， 申請?zhí)?： （于近期授權(quán)） ； ， 申請?zhí)枺海ㄒ咽跈?quán)） ） 于一身，實現(xiàn)了香 菇（菌）多糖及其系列產(chǎn)品的 產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。 除了作為抗腫瘤藥物在臨床上應(yīng)用外，近年又發(fā)現(xiàn)它還有抗糖尿病等功效。而在除雜工序里面，最難的單元操作就是雜蛋白的去 除和多糖的脫色?，F(xiàn)有的活性炭、高錳酸鉀、過氧化氫、酒精等脫色技術(shù)對于其它藥物的脫色雖可取得良好的效果，但對于多糖類藥 40 物的脫色則不甚合適。 產(chǎn)業(yè)關(guān)聯(lián)度分析， 與國家關(guān)于工業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整 總體思路、原則、目標等 關(guān)聯(lián)情況 本項目 國家 ，該項目運用多項現(xiàn)代生物工程技術(shù)去改造傳統(tǒng)制藥工藝， 與國家 關(guān)于工業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整項目 的總體思路、原則、目標完全吻合。同時也能夠在一定程度上推動包裝、運輸?shù)刃袠I(yè)的發(fā)展。近年來， AIDS、惡性腫瘤患者愈來愈多，由此可見該項目產(chǎn)品市場 前景的廣闊性。很可能會成為新的經(jīng)濟增長點，具有明顯的經(jīng)濟社會和生態(tài)效 益。我國現(xiàn)有 13 億人口，中年人占了 60%，這巨大的消費人群正是香菇多糖所銷售的市場。前幾年， SARS 流行引起的全球性恐慌就證實了這一點。因為前已述及食用菌種植業(yè)已成為僅次于糧、棉、油、果、菜之后的又一新興產(chǎn)業(yè)。 6) 很可能會成為新的經(jīng)濟增長點，提供大量的工作崗位，可減少失業(yè)，具有深遠的社會效益。 香菇多糖生產(chǎn)中產(chǎn)生的工業(yè)三廢主要是廢水，煤灰渣及少量廢氣。 處理方法 考慮降低生產(chǎn)費用和減少對環(huán)境的影響，生產(chǎn)用水擬采用清污分流和循環(huán)水使用措施。 煤灰渣排出量： 1215噸 /日 對煤灰渣的處理參照常規(guī)方法：作為建筑材料的生 產(chǎn)原料予以消除。洗滌水送入溶劑回收車間進行回收處理。 職業(yè)衛(wèi)生防護，高科技生物工程要求較高的無菌、無塵乃至真空環(huán)境，廠房設(shè)計和設(shè)備要符合上述要求。 47 香菇多糖下腳