丹參酮ⅱa磺酸鈉微量雜質(zhì)的分離與結(jié)構(gòu)鑒定_畢業(yè)論文-wenkub
2023-07-16 16:44:32 本頁(yè)面
【正文】 。 在對(duì)丹參酮 IIa磺酸鈉的藥理作用，在藥物代謝動(dòng)力學(xué)和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的制備工藝等進(jìn)行綜合考察的基礎(chǔ)上 本課題采用色譜及波譜方法對(duì)丹參酮 IIa磺酸鈉進(jìn)行微量雜質(zhì)的分離及結(jié)構(gòu)鑒定。tanshinoneIIa。 丹參酮 IIa磺酸鈉，是從藥材丹參中提取的主要脂溶性有效成分丹參酮 IIa經(jīng)磺化反應(yīng)后形成的一種水溶性鈉鹽，由于磺酸基的引入，提高了丹參酮 IIa的水溶性，在治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病方面顯示出與丹參酮 IIa所無法比擬的優(yōu)越性，成為主要的心血管類中藥 [11]。 第一章文獻(xiàn)綜述 丹參形態(tài) 丹參是唇形科鼠尾草屬植物丹參 (Salvia miltiorrhiza Bge． )的干燥根及根莖。其植物學(xué)性狀和產(chǎn)地如下 [6,7]（見圖 1）： 圖 1 多年生直立草本；根肥厚，肉質(zhì)，外面朱紅色，內(nèi)面白色，長(zhǎng) 515厘米，直徑 414毫米，疏生支根。花萼鐘形， 中國(guó)藥科大學(xué)本科生畢業(yè)論文 7 帶紫色，長(zhǎng)約 厘米，花后稍增大。退化雄蕊線形，長(zhǎng)約 4毫米。花期 48 月，花后見果。性微寒 , 味苦 , 是臨床最常用中藥之一。由于丹參的上述各種療效均與丹參酮 IIa 直接相關(guān)，且丹參酮 IIa 標(biāo)準(zhǔn)品較易得到，其色譜行為與其它成分差距較大，以及丹參酮 IIa 具有廣泛藥理作用，因此作為脂溶性成分的代表，并被中華人民共和國(guó)藥典用作為丹參藥材的質(zhì)量控制指標(biāo) [1]。丹參酮幾乎不溶于水，口服吸收差 ,生物利用度低 ,一般應(yīng)通過注射給藥。故中國(guó)藥典 20xx 年版中將丹參的提取工藝定為醇提和 水提結(jié)合的工藝路線。由于丹參酮 IIa 腸道吸收差， 臨床起效慢，故植物化學(xué)家錢明坤等人半合成了丹參酮 IIa 磺酸鈉，并由上海制藥一廠、中藥三廠等制備成注射液制劑，用于心腦血管疾病的治療和預(yù)防。適用于冠心病、腦中風(fēng)等心腦血管疾病。 或 mg/ mL使兔紅細(xì)胞在低滲條件下的破裂減小，又減少牛血清白蛋白凝固。增加收縮力的藥物可能會(huì)增加心肌耗氧量。通過豚鼠離體心臟 Langendorff灌流法，造成心肌鈣反常模型，給予不同濃度的 STS作為心肌保護(hù)劑，觀察 STS對(duì)心肌鈣反常的保護(hù)作用，并與已知的鈣拮劑異搏定比較，探討 STS的鈣拮抗作用。部分線粒體內(nèi)外膜及嵴斷裂；肌膜破裂，間盤嚴(yán)重分離。新制備的家兔心肌細(xì)胞線粒體，在體外條件研究了STS對(duì)家兔正常的和異丙基腎上腺素 ((ISP)興奮的心肌線粒體攝取鈣活力的響。通過分離的成年豚鼠心室肌單細(xì)胞在高鉀 (25 mmol/L)溶液中部分除極化使鈉通道失活，用細(xì)胞內(nèi)刺激誘發(fā)慢反應(yīng)動(dòng)作電位。 通過甲狀腺粉在誘導(dǎo)大鼠甲亢過程中心肌微粒體 Na+， K+ATPase，Ca2+ATPaseMg2+ATPase活性變化，曾林等探討高甲狀腺激素水平作用下 STS對(duì)大鼠心肌微粒體 ATPase活性的保護(hù)作用及機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步從分子水平證實(shí) STS 對(duì)原代培養(yǎng)豬冠脈平滑肌上 KATP和 KCa均有直接激活作用，這可能也是它們舒張冠脈的重要機(jī)制之一，而且由此可推測(cè)， STS通過對(duì)KATP、 KCa的鉀通道開放和鈣通道阻滯的協(xié)同或聯(lián)合作用，可明 顯減少血管平滑肌上的自發(fā)電活動(dòng)，引起血管舒張，在心血管疾病的治療中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。在 DS 201+IPC組，缺血 5 min時(shí)未見 MAPD50迅速縮短（ P ），缺血 20 min及復(fù)灌 30 min后 MAPD50及缺血再灌注中室性心律失常發(fā)生率與 IPC組無差異（ P ）。但對(duì) IPC抗缺血再灌注心律失常作用無顯著影響； STS能增強(qiáng) IPC縮小心肌梗死面積和減輕組織損傷的作用。據(jù)此推測(cè)， STS抗心肌肥厚機(jī)制與上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶Ⅰ，抑制 pJNK表達(dá)相關(guān)。 目前，丹參酮 IIa 磺酸鈉研究主要還是集中在其藥理活性的探討上，原料中的微量雜質(zhì)成分的研究還是空白。進(jìn)一步制備大量高純度樣品作為雜質(zhì)含量測(cè)定和結(jié)構(gòu)鑒別及質(zhì)量控制的方法，并比較了不同條件下的分離效果，建立了一個(gè)簡(jiǎn)單的含量測(cè)定方法可以用來作為原料藥的和注射劑的質(zhì)量控制。 (原料藥高效液相色譜見圖 1) m in0 2 . 5 5 7 . 5 10 1 2 . 5 15 1 7 . 5 20m A U 0501 0 01 5 02 0 02 5 03 0 0 V W D 1 A , W a v e le n g t h = 2 7 2 n m ( K : \ 0 8 0 7 2 5 0 5 . D ) 5.157 8.922 10.709 11.110 12.478 19.923中國(guó)藥科大學(xué)本科生畢業(yè)論文 14 圖 1 原料藥粗品高效液相色譜圖 原料藥上大孔樹脂吸附兩個(gè)小時(shí)后用 40％乙醇洗脫。取出殘留物轉(zhuǎn)入試劑瓶?jī)?nèi)，得 DST1 粗品 .待上硅膠柱。用 10ml 試管收集餾分， TLC 檢識(shí) 展開劑為氯仿：甲醇 =8： 2。（見表 ） IIa磺酸鈉的結(jié)構(gòu)鑒定 1H NMR 數(shù)據(jù)δ H(ppm)： (d,J=8Hz,1H)、 (d,J=8Hz,1H)為兩相互偶合的芳環(huán)氫，(s,3H)為甲基，與雙鍵相連， (s,3H)為甲基， (s,3H)為甲基， (m,2H)為兩中國(guó)藥科大學(xué)本科生畢業(yè)論文 17 個(gè)次甲基上的氫， (m,1H)， （ m,1H）為次甲基上的兩個(gè)氫，和化合物丹參酮 IIa磺酸鈉相比，少了一個(gè)次甲基，但多出兩個(gè)相互偶合，化學(xué)位移在 (d,J=2Hz,1H)，(d,J=,1H)的氫，考慮到二者的化學(xué)位移，以及偶極溶劑 DMSOd6 與羥基形成氫 鍵 ， 可以 初 步推 斷 其可 能 為羥 基 與叔 甲 基相 連 的 結(jié)構(gòu) 片 斷。丹參酮的藥理作用研究進(jìn)展。 綜合以上數(shù)據(jù)確定目標(biāo)化合物為羥基丹參酮 IIa 磺酸鈉。 圖 21 DST1 粗品高效液相色譜圖 圖 22 DST1 粗品高效液相色譜圖 m in0 2 4 6 8 10 12m A U 7 4 0 7 2 0 7 0 0 6 8 0 6 6 0 V W D 1 A , W a v e l e n g t h = 2 7 2 n m ( I : \ N E W F O L ~1 \ 0 8 1 1 1 9 0 0 . D ) 6.975m in0 2 4 6 8 10
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