【正文】 …… 〕 世界衛(wèi)生組織 N年前就已指出“能吃藥不打針，能打針不輸液〞的用藥原那么，蓋因“是藥三分毒〞，藥物〔系指主成分〕是把“雙刃劍〞，即有七分優(yōu)點(diǎn)、三分缺點(diǎn)， …… 第六頁，共八十六頁。 ★ 法國人樂了，因?yàn)橹袊说椒▏糜?，根本不看名勝? 跡，一味購置奢侈品，讓法國人賺得盆滿缽滿〔現(xiàn)在改 為日本人了，呵呵 ~~〕； ★ 英國人樂了，因中國藥品研發(fā)人員爭前恐后去該國藥典 會(huì)購置雜質(zhì)對(duì)照品，雖價(jià)格遠(yuǎn)高黃金，但仍樂此不疲； ★ 美國人也樂了，因?yàn)橹袊幤费邪l(fā)人員為研究雜質(zhì)，花 費(fèi)幾十萬、甚至數(shù)百萬去購置一臺(tái)美國造分析儀器，讓 他們移花接木地發(fā)大財(cái) ~ ★ 而國人仍在苦悶中：為什么拿出愚公移山的精神與雜質(zhì) 死磕，結(jié)果研制出來的局部仿制藥對(duì)于局部患者的臨床 療效還是與原研藥有差距，無法獲得醫(yī)生與患者認(rèn)可？ 有這樣一個(gè)段子 —— 第四頁，共八十六頁。 (1) 請(qǐng)將聯(lián)系手機(jī) 調(diào)至 “振動(dòng)〞檔 (包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等 )，謝謝您的配合！ (2) 請(qǐng)勿交頭接耳，保持會(huì)場(chǎng)安靜。 (3) 無需拍照，會(huì)后與您分享講義。 ● 口服固體制劑 僅是“錦上添花〞：假設(shè)主成分尚未吸收，遑論那 %雜質(zhì)；解決主要矛盾后再來研究雜質(zhì)。 對(duì)看起來與藥物有關(guān)的較常見不良事件，以下因素與這些事件關(guān)系較為密切： ★ 劑量 ★劑量〔 mg/kg或 mg/m2〕 ★ 給藥方案 ★ 療程； ★ 總劑量 ★ 其他根底特征，如腎功能狀態(tài) ★人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，例如，年齡，性別，種族； ★伴隨用藥 ★ 藥物濃度〔如提供了數(shù)據(jù)〕 〔根本與主成分和個(gè)人體質(zhì)差異相關(guān)，與雜質(zhì)無關(guān) !〕 導(dǎo)致藥物不良反響發(fā)生的因素 —— 摘自 ICH通用技術(shù)文件 M4E(R1) ：療效〔模塊 2臨床回憶和臨床概述；模塊 5臨床研究報(bào)告〕 第七頁，共八十六頁。 My God! 第八頁，共八十六頁。 (1) 相當(dāng)一局部同仁未能洞察本行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心之處，以為雜質(zhì)是高科技！以為 “強(qiáng)破壞試驗(yàn)〞是高科技！ 本人臆斷產(chǎn)生以上現(xiàn)象的原因 —— 第十一頁，共八十六頁。 ★ 已根本呈現(xiàn)“劍走偏鋒、誤入歧途〞之狀態(tài)，甚至“上天入地、走火入魔〞的窘境！ ★ 具體試驗(yàn)時(shí)，已陷“刻舟求劍、緣木求魚〞的學(xué)術(shù)思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹(jǐn)小慎微的研發(fā)思維桎梏。 2024年 5月，國家藥典委員會(huì)網(wǎng)站發(fā)布了 “國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作研討會(huì)議紀(jì)要〞。 第十六頁，共八十六頁。 ★藥品是一把雙刃劍，藥物用得合理，可以防治疾病；反之，不但不能治病，還會(huì)影響身體健康。 第十九頁，共八十六頁。因?yàn)檫@是最為核心的評(píng)價(jià)法：不會(huì)評(píng)價(jià)，就不知做出來的“饅頭是死面疙瘩還是五星級(jí)饅頭〞；只有會(huì)科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)，才能做出與原研制劑一致的高品質(zhì)仿制藥來，即通常所講的“標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力〞！ ● 潛在雜質(zhì) /基因毒性雜質(zhì)：我們研究時(shí)一定要把握好“度〞，不要陷入疑神疑鬼、無窮無盡境地中！ 第二十一頁，共八十六頁。 第二十三頁，共八十六頁。 ★ FDA的 CDER部門于 2024年下半年推出的 ?“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)〞理念應(yīng)用于仿制藥申報(bào) ?2個(gè)模板。 :// eDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/，網(wǎng)頁的 ● Model Quality Overall Summaries ○ for an extended release capsule (PDF 235KB) ○ for an immediate release tablet (PDF 314KB) 里面的雜質(zhì)研究與控制極為科學(xué)理性，絕沒有如我們的局部 CDE老師要求得那樣 …… ，不信您看看 ~ 拋磚引玉一下 …… 第二十八頁，共八十六頁。 秉承“制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注降解雜質(zhì)的原那么〞，主成分是不可能在貨架期內(nèi)降解產(chǎn)生 12個(gè)雜質(zhì)的，且主成分規(guī)格如此之小，每日最多服用 3片，也無需如此深究雜質(zhì)。每次使用量約 ，其中含主成分僅為 5mg，含雜質(zhì)〔總雜限度 %〕；且由于給藥途徑為外用，雜質(zhì)幾乎沒有任何平安性問題。〞 無 獨(dú) 有 偶 第三十二頁，共八十六頁。 雜質(zhì)：切勿陷入越小越好的誤區(qū)！ 第三十五頁，共八十六頁。 ▲ 但注射劑必須擬定。 ● 切記與原研原料藥雜質(zhì)譜無關(guān)！ 所以，絕無必要研究國外藥典原料藥項(xiàng)下的所有雜質(zhì)。 (3) 根據(jù)剖析結(jié)果購置雜質(zhì)對(duì)照品?！参⒄{(diào)方法詳見后〕 ★ 僅采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中與主成分最難別離的那 1~2個(gè)雜質(zhì)驗(yàn)證別離度，雜質(zhì)峰間無需強(qiáng)求。 (3) 主成分出峰時(shí)間至少 15min以后〔流速 〕 (4) 梯度洗脫可適當(dāng)延長時(shí)間或增大比例。從規(guī)?；a(chǎn)的三批樣品測(cè)定結(jié)果入手分析雜質(zhì)來源即可。 ● 對(duì)于包裹于主成分峰的雜質(zhì)，一般可通過二極管陣列檢測(cè)器〔 DAD〕探明； ● 對(duì)于“逸出〞于所建色譜條件以外的雜質(zhì)，可通過至少兩法測(cè)定主成分含量、觀測(cè)結(jié)果是否“殊途同歸〞的方法予以探明； ●對(duì)于含量不斷增加的雜質(zhì)，自會(huì)在穩(wěn)定性考核〔加速和長期〕試驗(yàn)中“主成分含量下降量與總雜質(zhì)增加量間相輔相成性〔以下簡稱｀相輔相成性‘〕〞上表達(dá)出來，此時(shí)再著手亦不遲。〔知己知彼、百戰(zhàn)不殆！〕 (2) 測(cè)定仿制原料藥雜質(zhì)譜 通過加速試驗(yàn) 6個(gè)月。 報(bào)告限就是最小峰面積的設(shè)定：即小于該限度的雜質(zhì)，沒有任何研究價(jià)值，所以無需積分。 超過該限度值的雜質(zhì)必須對(duì)其進(jìn)行毒理研究，以確定此種給藥途徑時(shí)該雜質(zhì)對(duì)于臨床的限度值。 (1)報(bào)告限：小于該限度的雜質(zhì)無關(guān)注價(jià)值，故無需積分； (2)鑒定限：籠統(tǒng)法〔主成分自身對(duì)照法或面積歸一化法〕測(cè)定結(jié)果不大于該限度的雜質(zhì)，僅需報(bào)告測(cè)定結(jié)果，無需研究、也無需鑒定結(jié)構(gòu)式，因該限度以下的雜質(zhì)在臨床上不會(huì)存在平安性問題；超過該限度的雜質(zhì)，需厘清結(jié)構(gòu)式。 (2) 小數(shù)點(diǎn)后 2位即可，切不可多，如 %、 %。至于雜質(zhì)數(shù)量、種類等僅是參考！ 第四十九頁，共八十六頁。 ★ 雜質(zhì) F增加：著重講述 …… 。 (3) 針對(duì)仿制品中特有雜質(zhì) ：含量不過制劑鑒定限。 (2) 原研制劑中該雜質(zhì)含量〔如 %〕小于制劑鑒定限〔如%〕 仿制品中可存在，含量也可超過原研制劑，但必須不超過制劑鑒定限。 引申至：國外藥典原料藥項(xiàng)下的眾多雜質(zhì)、進(jìn)口某制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中收載的眾多雜質(zhì)，只要是原研制劑特有的，皆無需研究！ 第五十四頁，共八十六頁。但現(xiàn)今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質(zhì)降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。 強(qiáng)烈