新型基礎(chǔ)胰島素類似物的研發(fā)進展-wenkub
2023-03-28 21:59:03 本頁面
【正文】 入皮下組織 [ 苯酚 。Journey of innovation: 新 型 基礎(chǔ)胰島素類似物的研發(fā)進展 理想的基礎(chǔ)胰島素類似物研發(fā)策略 德谷胰島素的延長作用機制 德谷胰島素的 PK/PD特點 德谷胰島素臨床研究拔萃 內(nèi)容 理想的胰島素作用曲線 模擬生理性胰島素分泌模式 圖片為示意圖 當(dāng)前胰島素類似物的作用曲線 胰島素制劑的理想作用曲線 速效胰島素 超速效胰島素 基礎(chǔ)胰島素 基礎(chǔ)胰島素 預(yù)混胰島素 餐時 基礎(chǔ)胰島素 進展 時間 第一種諾和諾德胰島素誕生 1923 分離胰島素Banting Best 1922 1973 單組份動物胰島素制劑 (超高純 ) 現(xiàn)代胰島素 ? 門冬胰島素 ? 地特胰島素 ? 甘精胰島素 ? 雙時相門冬胰島素 1990s 新一代胰島素制劑 ? 德谷胰島素 ? 德谷門冬雙胰島素 ? 胰島素 /GLP1 現(xiàn)在 /丌久以后 1980s 重組人胰島素 人們從未停止對理想胰島素的追求 未來制劑 ? 超速效餐時胰島素 ? 口服胰島素 /GLP1 ? 葡萄糖依賴制劑？ 未來 ?超長作用時間 : 在所有患者中都可以通過一天一次注射達到良好控制 ?平坦藥代動力學(xué)曲線 : 在相似的血糖控制下，更少的低血糖風(fēng)險 ?更低血糖變異性 : 更少的低血糖波谷和高血糖波峰，以及降糖效果的可預(yù)測性 理想的基礎(chǔ)胰島素類似物研發(fā)的主要目的 Heise T, Mathieu C. Diabetes Obes Metab 2023 Jan。 鋅離子 ] Jonassen I, et al. Pharm Res 2023。 鋅離子 ] 注射后，苯酚快速彌散，德谷胰島素構(gòu)象改變，雙六聚體末端開放，可以結(jié)合另外一個雙六聚體 [ 苯酚 。29(8):210414. [ 鋅離子 ] ? 不白蛋白結(jié)合，是德谷胰島素次要的延長作用機制 ，占 全部延長作用機制的 20%。 52(2):295309 Seested et al. Diabetes 2023。11:1193–201 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2023。研究德谷胰島素在穩(wěn)態(tài)時的藥代 /藥效學(xué)特點。11:1193–201 德谷胰島素血清濃度 注射時間（小時） 德谷胰島素 德谷胰島素 德谷胰島素 同樣給藥間隔，半衰期長的 藥物波峰 /波谷波動小 半衰期為 25小時藥物同樣一天一次給藥，多天藥物濃度變化示意圖： 由圖可見，半衰期 25小時藥物一天一次波峰 /波谷波動較小。 Haahr H, Heise Pharmacoki 2023。 2. 一項 入組 49例 T2DM患者的隨機、雙盲、 2階段交叉對照研究，為期共 12天。 ss，穩(wěn)態(tài)； AUCGIR,τ,SS 穩(wěn)態(tài)時 24小時給藥間隔葡萄糖輸注率的曲線下面積 Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2023。11:1193–201 作用時間 日內(nèi) 降 糖效果分布 日間血糖變異性 穩(wěn)態(tài) 半衰期 05101520253035IDeg U/kg IDeg U/kg IDeg U/kg06 612 1218 1824 06 612 1218 1824 06 612 1218 1824 占全天AUCGIR的比例 (%) T2DM患者，德 谷胰島素在一天內(nèi)的降糖效果分布平均 (25： 25： 25： 25分布 ) 德谷胰島素 德谷胰島素 德谷胰島素 Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2023。 IDeg 德谷胰島素 IGlar 甘精胰島素 德谷胰島素 3期臨床研究結(jié)果匯總 （ vs 甘精胰島素） extn, 延長 期； insulinnaive: 未使用過 胰島素治療； Insulin treated既往使用過胰島素治療 * 數(shù)據(jù)顯示德谷胰島素靈活注射組 vs. 甘精胰島素 結(jié)果來自維持 期 研究 人群 研究周期 (周 ) 療效 低血糖 非劣 HbA1c FPG mmol/L 總體 夜間 ONCE LONG (core and extn) Insulin na239。ve, T2DM 26 ? 18% ? 38% ONCE Insulin na239。318(1):4556. BEGIN SWITCH1/2 EUTREAT SWITCH 1研究證實： 在 T1DM患者中德谷胰島素的低血糖風(fēng)險顯著低亍甘精胰島素 總體 癥狀 性低血糖 夜間 癥狀 性低血糖 嚴重 低血糖 [。 ] [。 ] [。318(1):3344. BEGIN SWITCH1/2 EUTREAT SWITCH 2研究 確認了既往的研究結(jié)論： 在 T2DM患者中德谷胰島素的低血糖風(fēng)險顯著低亍甘精胰島素 總體 癥狀 性低血糖 夜間 癥狀 性低血糖 嚴重 低血糖 [。 ] [。 ] [。318(1):4556. BEGIN SWITCH1/2 EUTREAT 入組標(biāo)準(zhǔn) ?T1DM或胰島素治療的 T2DM成人患者 ?數(shù)據(jù)收集前，轉(zhuǎn)換為德谷 胰島素 (177。 餐時胰島素 )治療 ≥6 個月 ?起始德谷胰島素前的數(shù)據(jù)至少包括：年齡、糖尿病類型、病程、 HbA1c、胰島素治療的方案和時間、在研究中心隨訪 ≥1 年 、最后 12個月的 eGFR
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