【正文】 KS是復(fù)極過程使膜電流回到復(fù)極狀態(tài)的主要電流。 緩慢延遲整流外向鉀電流 （ IKs）：為，其激活與失活均緩慢。該通道的 l~4個(gè)亞單位，因遺傳變異而使通道蛋白失活，使 IKr 快速延遲性整流外向鉀電流 （ IKr）：為快速激活及失活組分，此部分電流對復(fù)極的效應(yīng)，隨心率快慢而異。相反 Ito被抑制，則復(fù)極過程延遲。 Ito有 2個(gè)組分。鉀通道的種類很多，大致可分為二大類：168。 類藥物主要阻滯心肌慢鈣通道，抑制胞外 Ca2+內(nèi)流，能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)，消除房室結(jié)的折返。 III168。 室性心律失常的主要危險(xiǎn)是室顫，下列因素參與它的形成： (1)心律失常； (2)心肌缺血； (3)心功能不全； (4)神經(jīng)因子及電介質(zhì)不平衡。心律失常可分為快速型和緩慢型兩類。還可將吸管吸附的膜片從細(xì)胞膜上分離出來，以膜的外側(cè)向外或膜的內(nèi)側(cè)向外等方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。clamp）技術(shù)：又稱單通道記錄技術(shù)。clamp）技術(shù)：將玻璃微電極插入細(xì)胞內(nèi)，施加一跨膜電壓并把膜電位固定于某一數(shù)值，即可測定該膜電位條件下離子電流隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過程。 1973年和 1974年阿姆斯特郎和凱恩斯分別在神經(jīng)軸突上測量到與離子通道開放相關(guān)的膜內(nèi)電荷運(yùn)動(dòng)，稱為門控電流，確認(rèn)了離子通道的開放與膜中離子運(yùn)動(dòng)的關(guān)聯(lián)性。 1952年霍奇金運(yùn)用電壓鉗法研究槍烏賊巨大神經(jīng)纖維上對神經(jīng)膜在靜息和動(dòng)作電位的離子機(jī)制，表明神經(jīng)膜在靜息時(shí)僅允許 K+從膜內(nèi)流出，活動(dòng)時(shí)僅允許 Na+流進(jìn)膜內(nèi)，提出并驗(yàn)證了 “鈉離子通道學(xué)說 ”。電位差是由于細(xì)胞膜對某些離子的選擇性通透而產(chǎn)生的。美國、歐盟等國家已對紅海、地中海等海域的海洋生物進(jìn)行藥物篩選，現(xiàn)對開始轉(zhuǎn)向南海海域的海洋生物資源活性物質(zhì)的篩選。 目前，美國、德國、日本等國家利用人類基因組計(jì)劃的最新研究成果，將人類重大疾病相關(guān)基因克隆于體外細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)，直接用以快速篩選評價(jià)受試物的藥理作用。由于直接采用人類疾病相關(guān)基因進(jìn)行藥物篩選，可明確活性物質(zhì)的作用位點(diǎn)和機(jī)理，同時(shí)可保持藥物篩選結(jié)果與臨床實(shí)驗(yàn)的相對一致性，大大降低臨床實(shí)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)性。由于我國對海洋生物資源的保護(hù)政策，外國同行主要從越南、菲律賓等國獲得南海海洋生物樣品，進(jìn)行快速高效的藥物篩選，對具有開發(fā)價(jià)值的活性物質(zhì)及結(jié)構(gòu)進(jìn)行專利保護(hù) 。其靜息膜電位一般為 60~90mV，膜內(nèi)帶負(fù)電荷呈負(fù)極性。168。 利用藥物或改變細(xì)胞內(nèi)外的溶液成分，使其它離子通道失效，則可測定被研究的某種離子通道的功能性參數(shù)，并能測量和分析通道的門控電流的特性。用特制玻璃微吸管吸附于細(xì)胞表面，使之形成 10~100G?的密封（Gigaseal），被孤立的小膜片面積為 ?m2量級，內(nèi)中僅少數(shù)離子通道。 心律失常均指快速型心律失常，包括心房撲動(dòng)、心房纖維性顫動(dòng)、陣發(fā)性室上性的心動(dòng)過速、室上心動(dòng)過速和過早搏動(dòng)等。當(dāng)心肌缺血時(shí)，它在心肌微循環(huán)內(nèi)形成梗塞，加重缺血損害及誘發(fā)心律失常。168。 II 類藥物主要阻滯心肌鉀通道，延長心房肌、心室肌及傳導(dǎo)組織的 APD和 ERP，對自律性無明顯影響。168。 (1) Ito1，持續(xù)時(shí)間較短，對 4AP（ 4aminopyrine， 4氨基吡啶）敏感。Ito1的相關(guān)基因已被克隆出 ， ， 。在心率快時(shí) IKr較弱，而心率慢時(shí) IKr較強(qiáng)，對復(fù)極過程的影響更長。減少 25％－ 100％。當(dāng)心肌被去極化后，開始緩慢地激活，隨后逐漸增強(qiáng)，到 3相的中點(diǎn)達(dá)最大值，而后又漸次減少而失活。168。電流的方向?yàn)閮?nèi)向或外向，而整流后總的效應(yīng)是外向的。 超速延遲性整流鉀電流 （ IKur）：為超速激活組分。 IKur主要通過 ，而 cDNA在人心房的表達(dá)比任何其他人體組織都高得多，人心室沒有 IKur存在CAST的啟示與 I類抗心律失常藥 Suppression受試藥均屬 IC類，為鈉通道阻斷劑，雖有很強(qiáng)的抗心律失常作用，但缺乏抗室顫作用。以上事實(shí)表明抗心律失常藥物根據(jù)其作用可分為兩類：即一類為 “抗室性早博藥物 ”，可減少早博，卻增加猝死與死亡的危險(xiǎn)；而另一類為 “抗室顫藥物 ”不但可減少室性早博，也可降低猝死與總死亡率。胺碘酮（ Amiodarone）除有III類作用以外，也有 ?阻斷作用，而索他洛爾就是經(jīng)典的 ?阻斷劑。 IB或 III類藥物的作用機(jī)制為早期后除極化，而 IA或 IC類則為阻斷鈉通道、延遲傳導(dǎo)，有利于折返的形成。 鉀離子（ K+）電流影響動(dòng)作電位的復(fù)極過程，大多數(shù)延長動(dòng)作電位和不應(yīng)期的藥物是通過阻斷 K+電流起作用的。課題立項(xiàng)的背景 鉀電流異常是心律失常發(fā)生的主要原因之一。胺碘酮 (Amiodarone)， 對延遲整流 K+電流的快慢成分 (能選擇性阻滯 Ikr。 Ikur鉀電流的過度表達(dá)會造成房顫、房撲等心律失常，可使腦中風(fēng)發(fā)生率增加 57倍。作為靶電流．并用人新鮮心房細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)材料。由于必須采用人新鮮的原代人心肌細(xì)胞，而繼代培養(yǎng)的人心肌細(xì)胞，其細(xì)胞膜電流成分的各種特性會發(fā)生改變。連接至 載體 (pGMT等 )④ 藥理學(xué)、毒理學(xué)、工業(yè)化生產(chǎn)等 臨床前研究⑨ 申報(bào)并進(jìn)入 臨床 研究心律失常相關(guān)基因 、 cRNA電泳圖譜圖 2ThepoundofIto*P?, **P?, ***P? vs control室性早搏 (ventricular室性心動(dòng)過速 (ventricularfibrillation,劑 /mg?kg1 CA3?***?**?*????*?x?s,竇性心律恢復(fù)時(shí)間 3?***A1998?***L1給樣品濃度能夠分別有效抑制蟾蜍卵母細(xì)胞上 Ikur鉀電流和 Ito鉀電流的表達(dá)，隨著膜電位控制電壓的增加，A1998對 Ikur鉀電流和 Ito鉀電流的抑制作用增強(qiáng)。高，單一電流推廣性 難 快臨床相關(guān)性 認(rèn) 超載 三、 A1998具有鈣拮抗作用，特別是對因心肌缺血誘發(fā)心律失常 具有保護(hù)作用。本項(xiàng)目委托原北京同仁醫(yī)院院長、內(nèi)科專家 趙相印教授 組織一個(gè)心血管專家小組來評定 于 2023年 4月 l1日在北京同仁醫(yī)院召開了專家會議，專家一致認(rèn)為當(dāng)前臨床用得最普遍的鉀通道阻斷劑 III類抗心律失常藥 168。 這種從遺傳信息的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)譯等根本環(huán)節(jié)上干預(yù)病理過程，可以說是 “治本 ”的藥物，將可能在惡性腫瘤、病毒性疾病如艾滋病及遺傳性疾病的治療中首先突破。 convertion （ 5）質(zhì)子泵抑制劑（氫鉀粒子腺三磷酶抑制劑）奧美拉唑(Omeprazole)、蘭索拉唑 (Lansopra 168。 模型制備： 性成熟雄性小鼠（ 8周齡，約 30g），每天 5mg/kg，同時(shí)進(jìn)行藥物處理，連續(xù)3周后，剖取前列腺各葉，稱取濕重。前列腺各葉及相關(guān)器官濕重指數(shù)指標(biāo)組別 劑量mg/kg動(dòng)物數(shù)體重（ g）凝固腺指數(shù)mg/10g腹葉指數(shù)mg/10g背葉指數(shù)mg/10g精囊指數(shù)mg/10g正常對照組— 10 177。 1.28*177。 1.78177。*177。177。中劑量組 10 177。 0.87**177。 1.29***