【正文】 貯罐內(nèi)部水被空氣污染的辦法是采用氣體排氣自動控制系統(tǒng)，將經(jīng)除菌過濾的空氣不斷地輸入貯罐中，其工作原理與充氮保護相同。為了避免貯罐內(nèi)吸入的二氧化碳對水的電導(dǎo)率產(chǎn)生不良影響，可以采用充氮保護的方法。對于采用再循環(huán)的工藝用水系統(tǒng)，貯罐的設(shè)計應(yīng)包括在其內(nèi)部頂上設(shè)置的在線清洗用的噴淋球（立式貯罐）和橫向噴淋管（臥式貯罐），以確保貯罐所有的內(nèi)表面隨時處于濕潤狀態(tài)，用以控制工藝用水系統(tǒng)中的微生物。排水管口可由貯罐底部接出，排水管道上應(yīng)安裝閥門，用于隔離貯罐內(nèi)外。新型的純化水系統(tǒng)，因設(shè)有在線滅菌系統(tǒng)而不設(shè)溢流管。出水管的管徑按照工藝用水的最大設(shè)計秒流量計算。進水管路至罐體邊緣應(yīng)留150~200mm距離，以方便安裝和拆卸。為滿足產(chǎn)品的特殊需要，貯罐可以設(shè)置高純氮充氮保護功能，充氮量可自動調(diào)節(jié)，氮氣不斷充入，使貯罐內(nèi)部始終略為保持正壓。在大多數(shù)情況下，當貯罐的容積不十分大時，采用立式貯罐是比較合理的，因為這種情況下，貯罐容積的利用率較高，比較容易滿足輸送泵對水位的要求。t——貯罐每天最大連續(xù)出水的持續(xù)時間，h。此外，貯罐的容量還應(yīng)保證有足夠量的儲備水，以便在進行維修和出現(xiàn)某一故障時，能有序的將系統(tǒng)關(guān)閉。此外，在用水量不同時，貯罐需要以通氣（充氮或以空氣作動力學(xué)的補償）來保持適當?shù)膲毫ζ胶?。貯罐的設(shè)計是為了確保預(yù)處理和最終處理水供應(yīng)之間的平衡，以及系統(tǒng)是否需要再循環(huán)。從微粒控制的角度看，反滲透、。制藥用水的生產(chǎn)采用連續(xù)的處理步驟，每一步均有其特殊的水質(zhì)控制要求，它必須達到設(shè)定的處理能力，此外，它還應(yīng)能保護其后道步驟的有效運行。國內(nèi)注射用水均采用蒸餾法，這當然與國內(nèi)反滲透器的質(zhì)量現(xiàn)狀有關(guān)。純化水系統(tǒng)可采用反滲透，而注射用水系統(tǒng)則更多地使用蒸餾法，蒸餾水機往往是純化水系統(tǒng)分配循環(huán)回路（用水回路）中的主要用水點。它們的理化指標相同，但注射用水對熱原及微生物的要求高于純化水。 美國藥典中純化水與注射用水熱原和微生物的區(qū)別種 類項 目純化水注射用水微生物100CFU/mL10CFU/100mL熱原不指定生產(chǎn)方法蒸餾離子交換反滲透其他適當?shù)姆椒ㄕ麴s反滲透純化水與注射用水二者的區(qū)別還在于制水工藝，純化水的制備工藝可以有各種選擇，但各國藥典對注射用水的制備工藝均有限定條件，如美國藥典明確規(guī)定注射用水的制備工藝只能是蒸餾及反滲透，中國藥典則規(guī)定注射用水的生產(chǎn)工藝必須是蒸餾。從制藥用水源水的選擇上，美國藥典有較大的靈活性，按其規(guī)定，注射用水可以由飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透制得，并不要求企業(yè)必須用純化水為源水來制備注射用水。應(yīng)當指出，不同的蒸餾水機對源水要求不同，不同型號的蒸餾水機，由于性能上的差異，它們可以分別以純化水、去離子水、深度軟水為源水，制備得到符合標準的注射用水。美國藥典將注射用水的最后一道工序只局限于反滲透和蒸餾。 雜質(zhì)顆粒大小與水處理方法的關(guān)系粒徑/mm107 106 105 104 103 102 101 1 10分類溶解物膠體懸浮物水處理方法蒸餾超過濾精密過濾自然沉降過濾離子交換混凝、澄清、過濾電滲析反滲透國標飲用水包裝和滅菌注射用水蒸餾或反滲透包裝和滅菌無菌純化水純化水典型的水處理程序軟化 反滲透 脫氧超濾 去離子 蒸餾 各種形式分裝水滅菌注射用水滅菌灌洗用水滅菌抑菌用水滅菌吸入劑用水非注射用制劑配料用水制藥用水（化學(xué)原料藥工藝）圖11制藥用水有序處理步驟 制藥用水制備方法的選定及有序處理可參考美國藥典（24版）“制藥用水有序處理原則”（見圖11）。仔細考慮這些因 工藝用水系統(tǒng)中設(shè)置貯罐與否的比較貯 罐 系 統(tǒng)優(yōu) 點缺 點① 提供空氣隔離，以最大限度地減少熱注射用水源的后續(xù)污染；② 通過讓熱的注射用水進水流均勻流入貯罐，最大限度地減少注射用水冷卻器的容量；③ 可滿足理想的注射用水高峰用量，以適應(yīng)生產(chǎn)方案需要；④ 系統(tǒng)壓力通過正壓點日常排泄或熱水消毒而釋放；⑤ 與無水箱系統(tǒng)相比，操作條件更易維持，潛在問題也更易控制；⑥ 通過分散閥門和噴球之間的壓力降來清除用水點壓力控制閥的氣蝕① 貯藏、過濾器等的資金投入增加；② 與無貯罐系統(tǒng)比較，所涉及到的消毒蒸汽量更多；③ 如果系統(tǒng)每天排水，注射用水潛在的損耗會比無貯罐環(huán)路系統(tǒng)更大無 貯 罐 系 統(tǒng)① 資金投入較少（無貯罐、無過濾器）；② 因是“完全焊接管”系統(tǒng)，殺菌效果更好的感覺增加；③ 如果系統(tǒng)每天排放，注射用水潛在的損失會比貯罐系統(tǒng)更少① 可能會因無注射用水貯罐而不能滿足常溫系統(tǒng)的峰值要求；② 在熱水狀態(tài)時注射用水會熱膨脹，除了在沖洗排泄時以外，任何地方都得不到消毒緩解；③ 隔離空氣比貯存水箱系統(tǒng)更困難；④ 與貯罐系統(tǒng)相比，壓力更難管理和控制素，確定恰當?shù)脑O(shè)計標準，對制藥用水系統(tǒng)的建造成本以及系統(tǒng)的成功使用都會有明顯影響，而制藥用水系統(tǒng)的所謂成功，就是能夠以一個較小的處理系統(tǒng)來滿足工藝用水的高峰要求，并且使用水量調(diào)控方便，容易保持工藝要求的用水水質(zhì)標準。貯罐頂部通氣區(qū)域存在低溫點是水系統(tǒng)污染的風險因素，應(yīng)予以高度重視。制藥用水貯罐的容積，應(yīng)該根據(jù)各工藝用水點的用水量之和以及循環(huán)管道流水量的變化參數(shù)來確定，但這些資料在實際生產(chǎn)中很難準確獲得。當難以收集上述數(shù)據(jù)時，可根據(jù)每個產(chǎn)品生產(chǎn)周期中工藝用水量的百分數(shù)（經(jīng)驗值）來確定，例如，對每天工藝用水量不大的生產(chǎn)線用貯罐，其容積可取工藝用水量的50%~100%；對每天工藝用水量較大的生產(chǎn)線貯罐，則可取25%~30%。在國外，不僅注射用水系統(tǒng)設(shè)置在線滅菌，不少純化水系統(tǒng)也設(shè)置了在線滅菌設(shè)備，為確保對系統(tǒng)的安全運行創(chuàng)造必要的條件。當用水量大時，充氮量加大；用水量小時，充氮減少。貯罐進水管的管徑按照輸送水泵的流量或工藝用水的最大設(shè)計秒流量計算。（3） 溢流管純化水貯罐上可設(shè)置溢流水管（注射用水貯罐一般不設(shè)溢流管），用于控制貯罐內(nèi)部的最高水位。當貯罐內(nèi)水位達到高水位時，純化水停止生產(chǎn)，自動轉(zhuǎn)入內(nèi)循環(huán)程序；一旦水位下降時，純化水系統(tǒng)又轉(zhuǎn)入正常運行。排水管徑一般在40~50mm左右。為了提高清洗質(zhì)量，通常臥式貯罐使用的噴淋管，在噴淋管的各個方向上設(shè)置有特殊的萬向噴嘴。在用水高峰時，經(jīng)過無菌過濾氮氣的送氣量自動加大，始終保證貯罐內(nèi)部維持正壓；在用水量小時，送氣量自動減少，但仍對貯罐外維持一個微小的正壓。工藝用水系統(tǒng)中單個貯罐的最大體積往往受廠房設(shè)施中有效空間的限制。按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求，貯罐應(yīng)盡可能設(shè)置在接近用水點的位置，貯罐設(shè)置的位置應(yīng)同時考慮投資及運行成本。當工藝用水系統(tǒng)滅菌采用壓力純蒸汽時，需要采用耐壓貯罐。而當工藝用水系統(tǒng)使用常壓的熱水或流通蒸汽，或者是其他化學(xué)方法滅菌時，可以采用常壓貯罐。二、 貯罐的材料及制造要求與制藥用水接觸的貯罐罐體材料應(yīng)采用耐腐蝕、無污染、無毒、無味、易清洗、耐高溫的材料制造。罐體結(jié)構(gòu)件不得有裂紋、開焊和變形，罐內(nèi)表面和可拆卸的零部件的表面不得有毛刺、刻痕、尖銳突角等影響表面光滑的缺陷，應(yīng)避免死角、沙眼。（如304或304L的拋光不銹鋼薄板）完全密封包住，所有的連接縫處均應(yīng)用硅膠密封，以防潮濕空氣進入。巴氏消毒系指將飲料或其他食物（如牛奶或啤酒）加熱到一定溫度并持續(xù)一段時間，以殺死可能導(dǎo)致疾病、變質(zhì)或不需要的發(fā)酵微生物的過程。所采用的設(shè)備為多效巴氏消毒器，以節(jié)約能源。由于巴氏消毒能有效地控制系統(tǒng)的內(nèi)源性微生物污染。目前在高純水系統(tǒng)中能連續(xù)去除細菌和病毒的最好方法是用臭氧。在國外，這種消毒方式已非常普遍，這是由于臭氧不會產(chǎn)生有害的殘留物。在水中的溶解度是氧氣的10倍。達到相同滅菌效果（如使大腸桿菌殺滅率達99%）%。③孢子 由于孢衣的保護，它比生長態(tài)菌的抗臭氧能力高出1015倍。應(yīng)當注意，雖然臭氧是強氧化劑，但其氧化能力是有選擇性的，像乙醇這種易被氧化的物質(zhì)卻不容易和臭氧作用。含有1%4%（質(zhì)量比）臭氧的空氣可用于水的消毒處理。若在加壓條件下，可生產(chǎn)出較高濃度的臭氧。具體做法是在管道系統(tǒng)中的第一個用水點前安裝一個紫外殺菌器，當開始用水或生產(chǎn)前，先打開紫外燈即可。s/cm2。如果有機物含量很高時，臭氧的消耗量將會升高，其消毒能力則下降，因為臭氧將首先消耗在有機物上，而不是殺滅細菌方面。臭氧具有快速殺菌和滅活病毒的作用，對于除嗅、味和色度，一般都有好的效果。微生物病毒、噬菌體內(nèi)都含有RNA和DNA，而RNA和DNA的共同特點是具有由磷酸二酯按照嘌呤與嘧啶堿基配對的原則相連的多核苷酸鏈，它對紫外光具有強烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。如將該波段紫外線的滅菌能力定為100%，再同其他波長紫外線的滅菌能力作比較。當紫外線照射量加大后，每單位劑量的紫外線的增量，并不殺死一定數(shù)目的細菌，而是殺死當時還活著的細菌中間某一特定百分數(shù)的細菌。表中可清楚地看出，對不同細菌要達到同一滅菌率時，所需的紫外線照射量相差甚大。s/cm2，二者相差10倍。外殼由鋁鎂合金或不銹鋼等材料制成，以不銹鋼制品為好。紫外燈的燈管是石英套管，這是由于石英的污染系數(shù)小，耐高溫，%以上，但石英價格較貴，質(zhì)脆、易破碎。 CM（25℃）。由于被殺死的細菌尸體污染純水，因此要在紫外殺菌器后面安裝過濾器，一般要求濾膜孔徑≤。色度對紫外線透過率影響最大，濁度次之，鐵離子也有一定影響。④燈管功率 燈管實際點燃功率對殺菌效率影響很大。如上所述，隨著時間的推移，紫外燈的功率會逐漸減弱，一般低于原功率的70%即應(yīng)更換。當燈管周圍的介質(zhì)溫度很低時，輻射能量降低，影響殺菌效果。⑥石英套管 石英套管的質(zhì)量和壁厚與紫外線的透過率有關(guān)，石英材料的純度高，透過紫外線的性能好。應(yīng)盡量減少燈的啟閉次數(shù)，燈每開關(guān)1次，將減少3h的使用壽命。因此，在上述流速條件下。制藥用水熱原的去除去除熱原是制藥用水系統(tǒng)設(shè)計建造的重要目標之一?，F(xiàn)擬對制藥用水系統(tǒng)去除熱原常見的方法作一簡單介紹。超過濾微孔濾膜過濾有某種去除熱原的功效。其實，超過濾（utra filtration 俗稱超濾）、微過濾（micro filtration 俗稱微濾）和反滲透均屬于膜分離技術(shù)，它們之間各有分工，但并不存在明顯的界限。~1μm之間，~800μm之間，因此用超濾膜可去除細菌。 不同方式過濾后細菌內(nèi)毒素的濃度樣品成分濾液中細菌內(nèi)毒素的濃度PVDFPVDF聚砜聚砜聚砜1000000分子量100000分子量10000分子量水1000鹽水1000氯化鎂——乙二胺四乙酸—1000—脫氫膽酸鈉——100010脫氫膽酸鈉+EDTA——10001000超濾與微孔過濾的方式不同。從表中可以看出，反滲透膜只允許1n