【正文】 源的充分必要條件。隨著后基因組學(xué)的不斷發(fā)展，基因網(wǎng)絡(luò)必然會(huì)在生命科學(xué)的研究中發(fā)揮巨大的作用。相比較其他模型，微分方程模型非常強(qiáng)大靈活，利于研究基因網(wǎng)絡(luò)中的復(fù)雜關(guān)系。線性模型將基因間的相互作用都近似地看成一種線性關(guān)系，這與實(shí)際中基因間的相互作用關(guān)系往往是非線性的不相符，因此模型尚需進(jìn)行改 進(jìn)。作為一個(gè)單調(diào)遞增或遞減的調(diào)控函數(shù)，是通常的MichaelisMenten或Hill形式。在本文中，我們考慮以下差分方程[5,19]所描述的GRNS： 其中分別是第個(gè)節(jié)點(diǎn)的mRNA和蛋白質(zhì)濃度。1．2．5 微分方程模型在[24]中，假設(shè)單基因自調(diào)控基因網(wǎng)絡(luò)為 模型等效圖：其中，和分別表示在mRNA和蛋白質(zhì)在時(shí)間時(shí)的濃度；和分別是mRNA和蛋白質(zhì)降解速率；是翻譯速率；函數(shù)代表轉(zhuǎn)錄時(shí)蛋白質(zhì)的反饋調(diào)節(jié)。為了確定的聯(lián)合概率分布，需要確定上式中出現(xiàn)的各個(gè)條件概率，所有這些條件概率構(gòu)成了。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)引入有向無圈圖模型和隱馬爾可夫鏈來描述變量間的聯(lián)系與相互作用，構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，通常貝葉斯網(wǎng)絡(luò)可用數(shù)對(duì)表示。這個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)是一種權(quán)重矩陣系統(tǒng):通過模擬退火優(yōu)化算法得到相互作用連接參數(shù), 同時(shí)空間參數(shù)也可由細(xì)胞間影響因素確定。對(duì)于這樣的模型，可以利用線性代數(shù)方法和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法進(jìn)行分析。與線性組合模型不同的是，基因最終表達(dá)響應(yīng)還需要經(jīng)過一次非線性映射： 該函數(shù)是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中常用的Sigmoid函數(shù)，其中和是2個(gè)常數(shù)，規(guī)定非線性映射函數(shù)曲線的位置和曲度。以加權(quán)矩陣表示基因之間的相互調(diào)控作用，的每一行代表1條基因的所有調(diào)控輸入，代表基因的表達(dá)水平對(duì)基因的影響。D’haeseleer 等人用這種方法分析了大鼠脊髓和海馬回的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，建立了一個(gè)包含有65個(gè)基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型。例如，可以增加一個(gè)常數(shù)項(xiàng)，反映一個(gè)基因在沒有其它調(diào)控輸入下的活化水平：。Arnone和Davidson回顧了一些基因調(diào)控系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上的研究結(jié)果，他們認(rèn)為對(duì)網(wǎng)絡(luò)各水平下順式調(diào)控系統(tǒng)的直接分析是非常重要的。狀態(tài)“開”表示一個(gè)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá),形成基因產(chǎn)物，而狀態(tài)“關(guān)”則代表一個(gè)基因未轉(zhuǎn)錄。目前，許多實(shí)驗(yàn)室和研究者應(yīng)用芯片技術(shù)探索基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并取得了一些有效的結(jié)果。(6) 一般存在反饋循環(huán)回路 在生物體中各種生理上的周期現(xiàn)象，容易理解生物體中的相互作用存在周期性，至少在網(wǎng)絡(luò)的局部上是循環(huán)的，存在反饋循環(huán)回路。在多因子調(diào)控模式中還要考慮不同的調(diào)控因子對(duì)同一個(gè)目標(biāo)調(diào)控基因產(chǎn)生作用時(shí)的某種邏輯關(guān)系，這種邏輯關(guān)系是由調(diào)控模式中各調(diào)控因子的相互關(guān)系決定。一般來說基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有如下特點(diǎn)：(1) 復(fù)雜的高維結(jié)構(gòu) 網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)和邊的數(shù)目龐大。從一個(gè)初始提供的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和調(diào)控機(jī)制先驗(yàn)知識(shí)建立起的模型開始，系統(tǒng)行為可以在各種各樣的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行模擬。調(diào)控可在分子水平上分為三個(gè)層次：DNA水平、RNA水平和蛋白質(zhì)水平。孤立的研究單個(gè)基因及其表達(dá)幾乎完全不能確切地反映生命現(xiàn)象本身和內(nèi)在規(guī)律。安徽工業(yè)大學(xué) 畢業(yè)設(shè)計(jì)(論文)報(bào)告紙緒 論1．1課題背景隨著基因組學(xué)的發(fā)展，在短時(shí)間內(nèi)可獲得生物體基因表達(dá)的海量數(shù)據(jù)，這為研究和揭示基因及其產(chǎn)物之間的相互關(guān)系，特別是基因表達(dá)的時(shí)空調(diào)控機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。因此，科學(xué)家必須從系統(tǒng)的觀點(diǎn)研究多基因的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，才能闡明生命的本質(zhì)和疾病發(fā)生的機(jī)理。DNA水平主要是研究基因在空間上的關(guān)系影響基因的表達(dá)；RNA水平上，也就是轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)控，主要研究代謝或者是信號(hào)傳導(dǎo)過程決定轉(zhuǎn)錄因子濃度的調(diào)控過程；蛋白質(zhì)水平主要研究蛋白質(zhì)翻譯后修飾加工，從而影響基因表達(dá)的活性和功能。將模擬表達(dá)數(shù)據(jù)和觀察得到的真實(shí)表達(dá)數(shù)據(jù)做以比較，就可以給出模型適應(yīng)性評(píng)價(jià)。染色質(zhì)構(gòu)象，結(jié)構(gòu)基因上游各種各樣的調(diào)節(jié)序列，反式作用因子，RNA 聚合酶活性等因素都決定了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)非常高維的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。 (4) 節(jié)點(diǎn)類型多種多樣 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的元素是多種多樣。要利用數(shù)學(xué)模型建立基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)時(shí)，我們必須考慮以上網(wǎng)絡(luò)的特性。目前除了本文正文使用的微分方程模型以外，常用的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型有布爾網(wǎng)絡(luò)模型、線性組合模型、加權(quán)矩陣模型、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型、微分方程模型等等。基因之間的相互作用關(guān)系由布爾表達(dá)式來表示，例如: A and not B→C 表示“如果A基因表達(dá)，且B基因不表達(dá)，則C基因表達(dá)”。1．2．2 線性組合模型線性組合模型是一種連續(xù)網(wǎng)絡(luò)模型，在這種模型中，一個(gè)基因的表達(dá)值是若干個(gè)其它基因表達(dá)值的加權(quán)和。 這樣，在給定一系列基因表達(dá)水平的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之后，即給定每個(gè)基因的時(shí)間序列，就可以利用最小二乘法或者多重分析法求解整個(gè)系統(tǒng)的差分方程組，從而確定方程中的所有參數(shù)，即確定。并通過在不同時(shí)點(diǎn)上對(duì)微分方程的迭代運(yùn)算，精確地復(fù)制出網(wǎng)絡(luò)調(diào)控軌跡，包括脊髓發(fā)育、海馬回發(fā)育到海馬回?fù)p傷。 在時(shí)刻，基因?qū)虻膬粽{(diào)控輸入為的表達(dá)水平[即]乘以對(duì)的調(diào)控影響程度。通過上式，計(jì)算出時(shí)刻基因的表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn) 表明,該模型具有穩(wěn)定基因表達(dá)水平,與實(shí)際生物 系統(tǒng)相一致。1．2．4 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型本質(zhì)上是一種概率圖模型。其中，為一有向無圈圖，圖中結(jié)點(diǎn)對(duì)應(yīng)隨機(jī)變量，在微陣列數(shù)據(jù)中表示基因的表達(dá)向量。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的核心就是通過將這種條件獨(dú)立關(guān)系解釋為因果關(guān)系，并用來表示基因間的因果調(diào)控關(guān)系。考慮到轉(zhuǎn)錄的時(shí)間延遲，Monk[16]提出了以下模型： 模型等效圖：并顯示所觀察到三種蛋白質(zhì)的振蕩表達(dá)和活性很有可能受到轉(zhuǎn)錄的延遲驅(qū)動(dòng)。參數(shù)和分別是mRNA和蛋白質(zhì)的衰變率；是翻譯速率，函數(shù)代表轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)的反饋調(diào)節(jié)，通常是一個(gè)非線性函數(shù)，但每個(gè)變量都具有單調(diào)性。在本文中，我們所采取的就是這種所謂的SUM邏輯。布爾網(wǎng)絡(luò)模型是一種粗放的定性方法，而加權(quán)矩陣模型又是通過精細(xì)的數(shù)學(xué)分析來量化描述生物過程，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型則可以看成是這兩種模型的一種折衷，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法也有其局限性：有向無環(huán)結(jié)構(gòu)的假設(shè)與生物體的生命周期現(xiàn)象并不符合?；虻木W(wǎng)絡(luò)分析是生命信息挖掘的重要手段之一,但目前在許多方面尚處于嘗試和探索段。1．3 無源性研究現(xiàn)狀無源性概念作為耗散性的特例廣泛存在于物理學(xué)，應(yīng)用數(shù)學(xué)以及力學(xué)等領(lǐng)域。KYP引理最早是由Kalman，Popov以及Yakubovieh提出來的，后由Anderson及其合作者將其推廣到多變量系統(tǒng)。(2)無源性與穩(wěn)定性無源性與穩(wěn)定性間的緊密聯(lián)系可以從兩方面得到體現(xiàn):無源系統(tǒng)的KYP引理；無源系統(tǒng)的正定存儲(chǔ)函數(shù)可以作為李雅普諾夫函數(shù)。最優(yōu)控制可以給系統(tǒng)帶來魯棒性。無源性理論主要用來構(gòu)造控制李雅普諾夫函數(shù)。近年來，無源性理論在機(jī)械系統(tǒng)，電力系統(tǒng)，化工過程和機(jī)器人控制等方面獲得了廣泛的應(yīng)用。問題描述2．1系統(tǒng)模型建立變時(shí)滯基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)： (1)其中，；，分別是時(shí)刻節(jié)點(diǎn)的mRNA和蛋白質(zhì)的濃度；，表示mRNA和蛋白質(zhì)的降解或稀釋率；，是耦合矩陣。由于是單調(diào)飽和的遞增函數(shù)，從的定義我們知道滿足下面的條件： (4)考慮到基因的外部控制輸入，可得GRNs為 (5) 其中，表示時(shí)間時(shí)外部基因控制輸入。和。同時(shí)，任何標(biāo)量2．4本章小結(jié)考慮到無源性，將原來的基因網(wǎng)絡(luò)(1)加入外部輸入得到基因網(wǎng)絡(luò)(5)，之后再本章的第二節(jié)，考慮了基因網(wǎng)絡(luò)的不確定性，使得討論的基因網(wǎng)絡(luò)魯棒性更具體，更完善。3．1．1 定理一定理1. 模型(5)在任何和時(shí)漸近魯棒穩(wěn)定且無源，如果分別存在正定矩陣，對(duì)角矩陣，滿足： 3．1．2 定理一證明使用的GRNs模型：給出以下的LyapunovKrasovskii泛函：為了顯示無源性考慮到零初始條件，可推導(dǎo)通過我們使用的GRNs模型下面討論泛函下面將問題分解證明各部分下面，推導(dǎo)要用的不等式根據(jù)引理1 考慮和關(guān)系，可以分類討論(a) (b) 設(shè)S和T是正定矩陣，則因此，由引理2 注意到邊界條件，任何對(duì)角正定矩陣U，可以得到 綜合上述推導(dǎo)得到下面的不等式其中這是很容易看到，當(dāng)且僅當(dāng)和，從LyapunovKrasovskii泛穩(wěn)定性定理和無源性定義(9)，變時(shí)滯GRNs(5)漸近穩(wěn)定和無源。3．3本章小結(jié)本章使用引理1和引理2的到了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的漸進(jìn)魯棒穩(wěn)定性和無源性的條件，如果給定初始條件和常數(shù)，通過Matlab的LMI工具箱進(jìn)行檢驗(yàn)可以得到具體的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是否漸進(jìn)魯棒穩(wěn)定性和無源性。和是第三阻遏mRNA和蛋白的濃度，表示蛋白質(zhì)的衰變率，mRNA降解率的比例。0 3 0。0 0 ]。B=[,]39。delt=1/8。K=[ 0 0。Q2=lmivar(1,[3,1])。R2=lmivar(1,[3,1])。Y=lmivar(1,[3,1])。 %Q2lmiterm([1 1 1 Q3],1/tau0,1)。)。 %(1/tau0)*Q3 lmiterm([1 2 2 Q3],tau0,1)。 %Q2lmiterm([1 3 3 Q4],1/delt,1)。)。 %D*Y*D%不等式2lmiterm([2 1 1 R1],2,C)。 %R1 lmiterm([2 1 2 Y],C,1,39。s39。 %2*eta*R4lmiterm([2 2 2 Y],1,1)。 %(1/eta)*R4 lmiterm([2 3 4 R4],1/eta,1,39。 %(1/eta)*R4 lmiterm([2 4 5 U],1,1,39。,W)。 %W39。Qd2 =[,0,0；0,0；0,0,]。Rd2 =[,0,0；0,0；0,0,]。Yd =[,0,0；0,0；0,0,]。0 0 3]。D=[ 0 0。W=[0 0 。syms yy1 yy2 yy3 yy4 yy5 yy6。fP=[yy4*y4/(1+yy4*y4),yy5*yy5/(1+yy5*yy5),yy6*yy6/(1+yy6*yy6)]39。 options=odeset(39。 %作圖1figure(1)。b39。xlabel(39。solution y39。)。g39。r39。)。title(39。 %sol = ddesd(zzj1Eq,zzj1delay,zzj2hist,tspan,options)。,(2,:),39。)。,(5,:),39。)。t(abs(sin(t))+1)/4。t(abs(cos(t))+1)/8]。yy3=z(:,3)。%微分方程組dy(1)=3*y(1)*yy6(6)*yy6(6)/(1+yy6(6)*yy6(6))+。dy(3)=3*y(3)*yy5(5)*yy5(5)/(1+yy5(5)*yy5(5))+。4．3．1 mRNA濃度——時(shí)間t4．3．2 蛋白質(zhì)濃度——時(shí)間t4．5 本章小結(jié)本章使用定理1，說明了定理的實(shí)用性。C=diag(c)。 1 0 0 1 1。Es=[ 。 0 ]。 0 0 0。 0。 。H=E。H0=diag(h0)。sigma0=3/16。k=[,]。Q3=lmivar(1,[5,1])。R3=lmivar(1,[5,1])。U=lmivar(1,[5,1])。l4=lmivar(1,[1,0])。 %(1/tau0)*Q3lmiterm([1 1 1 Q1],1