【正文】 吡啶環(huán)和連接這兩個環(huán)系的亞磺?；鶚?gòu)成；有弱酸和弱堿性；亞風(fēng)基有手性，存在S和R兩種光學(xué)異構(gòu)體，臨床使用外消旋；水溶液不穩(wěn)定，應(yīng)低溫避光保存；S（）異構(gòu)體被稱為埃索美拉唑活性小于R（+）異構(gòu)體；在體外無活性，在氫離子作用下成活性，是前體藥物，有選擇性濃縮胃避細(xì)胞中，存留24小時第三節(jié)、其他抗?jié)兯幬锪蛱卿X：為蔗糖硫酸酯堿式。堿性條件下或某些離子可加速本品氧化；含有一個手性碳原子，臨床用R構(gòu)型（左旋體）比S構(gòu)型（右旋體）活性強2倍，注射劑配制儲存應(yīng)避免加熱，防止藥品的消旋化；代謝時主要經(jīng)單氨氧化酶（MAO）催化氧化脫氨生成中間體醛化合物1，在經(jīng)COMT催化成甲氧基化合物Ⅱ異丙腎上腺素：有一個手性碳原子，左旋體的作用比右旋體強；含有兒茶酚胺的結(jié)構(gòu)，容易氧化變色，水溶液先氧化成紅色色素，在進(jìn)一步聚合成棕色多聚體；本品是B受體的激動劑，無a受體的激動作用，臨床作為支氣管擴張劑用于呼吸道疾病鹽酸多巴胺：有兒茶酚胺結(jié)構(gòu)，在空氣中也容易被氧化變色；是多巴胺受體激動劑在體內(nèi)生物合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體；口服無效，采用注射給藥，極性較大；B受體激動作用，也有一定的a受體激動作用，臨床上用于多種類型的休克鹽酸多巴酚丁胺：含有一個手性碳原子，有兩種光學(xué)異構(gòu)體，兩種都能選擇性的激動B1受體，而左旋體有激動a1受體的作用，右旋體有抗a1作用，臨床使用消旋；缺點是作用時間短，口服無效，容易產(chǎn)生耐受性二、非兒茶酚胺類擬腎上腺素藥重酒石酸間羥胺：2手性碳；有中等強度加強心臟收縮作用，適用各種休克鹽酸克倫特羅：：不被COMT甲基化，口服有效。容易氧化；作用比氯丙嗪強610倍。氟鐵龍：游離氟脲嘧啶而發(fā)揮作用卡莫氟：酰胺鍵在體內(nèi)水解釋放出氟脲嘧啶；被認(rèn)為是氟脲嘧啶的前提藥物胞嘧啶抗代謝物：鹽酸阿糖胞苷：是由胞嘧啶與BD阿拉伯呋喃糖形成的；在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶阻止DNA的合成從而發(fā)揮抗癌作用環(huán)胞苷：阿糖胞苷的中間體吉西他濱：可治療晚期非小細(xì)胞肺癌二、嘌呤類抗代謝物巰嘌呤：遇光變色；6位羥基以巰基取代得到巰嘌呤，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?硫代次黃嘌呤核苷酸阻止代次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?；用于各種急性白血病，但巰嘌呤水溶性差三、 酸類抗代謝物：甲胺蝶呤：L（+）；橙黃色結(jié)晶；與二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強1000倍，幾乎是不可逆地和抑制還原酶結(jié)合，使不能轉(zhuǎn)化四氫葉酸；本品治療急性白血?。辉趶娝嵝匀芤褐胁环€(wěn)定，酰胺水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而矢活第三節(jié)：抗腫瘤天然藥物及其半合成衍生物醌類抗生素：鹽酸多柔比星：！、共軛蒽醌結(jié)構(gòu)，水穩(wěn)定，堿性下不穩(wěn)定，有脂溶性的蒽醌和水溶性的柔紅糖胺，又有酸性的酚羥基和堿性的氨基；臨床治療實體瘤鹽酸米托蒽醌：第一個合成蒽醌化合物二、 抗腫瘤的植物藥 喜樹堿類 鬼臼生物堿依托泊苷：拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑，臨床治療小細(xì)胞肺癌替尼泊苷：脂溶性高，達(dá)血腦屏障，為腦瘤首選藥物 長春堿類長春新堿：作用于微蛋白外；干擾蛋白質(zhì)代謝長春瑞濱：對神經(jīng)毒性比長春堿和長春新堿低紫杉烷類：紫杉醇：紫杉烯環(huán)的二萜，對有絲分裂階段有效第四節(jié)、其他抗腫瘤藥物枸櫞酸他莫西芬：三苯乙烯類抗雌激素藥；絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線藥物來曲唑：絕經(jīng)后的乳腺癌患者甲磺酸伊馬替尼：酪氨酸激酶抑制劑，用于不能手術(shù)切除的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤吉非替尼：酪氨酸激酶抑制劑，分子中有三種類型的氮原子，被稱為晚期非小細(xì)胞肺癌治療的最后一道防線第三篇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第十二章、鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮藥：巴比妥類藥物主要用于癲癇治療，鎮(zhèn)靜催眠藥和抗焦慮藥主要為苯二氮卓類一、苯二氮卓類：發(fā)現(xiàn)7位具有吸電子基取代的化合物活性較強，如硝西泮，氯硝西泮，氟西泮地西泮：水解發(fā)生在1，2和4，5位，兩反應(yīng)平行進(jìn)行，最終水解2甲氨基5氯二苯甲酮；4，5位開環(huán)可逆性水解，當(dāng)PH到中性時重新環(huán)合，在胃酸作用下，4，5位間開環(huán)，當(dāng)開環(huán)化合物進(jìn)入堿性的腸道后又閉環(huán)成原藥；代謝途徑為N1去甲基，C3羥基化（奧沙西泮），C3代謝仍然有抑制中樞的生物活性奧沙西泮：又名舒寧，去甲基羥基安定，是地西泮的活性代謝產(chǎn)物。無水乙醇中呈中性；醋酸乙酯中呈左旋性；在中性、酸性條件下較穩(wěn)定，強堿、強酸中分子煙酰胺和二氯鍵都發(fā)生水解生成1，3丙二醇、N2，2二羥基乙酰基；主要治療傷寒，但可引起再障性貧血克林霉素：為林可霉素7位氯取代，金葡菌骨髓炎首選藥磷霉素：結(jié)構(gòu)最小的抗生素異喹啉類抗菌藥：鹽酸小檗堿：奎嗪鹽酸鹽，三種形式存在：季銨堿式、醇式和醛式，遇酸時部分醇式體和醛式體轉(zhuǎn)變季銨堿式；氯化小檗堿被高錳酸鉀氧化，生成小檗酸、小檗醛和去氫小檗堿；具有阻斷a受體和抗心率失常作用硝基呋喃類：呋喃妥英硝基米唑類：甲硝唑：加氫氧化鈉溫?zé)峒达@紫紅色，加稀鹽酸成酸性后變黃色，在滴加過量氫氧化鈉則變成橙紅色，此為芳香硝基化合物反應(yīng)；甲硝唑為含氮雜環(huán)化合物，有堿性，加硫酸液溶解后，加三硝基苯酚成鹽；鋅與鹽酸可將本品所含的硝基還原成氨基，重氮化偶合和B奈酚發(fā)生偶連反應(yīng)；在體類代謝2羥基甲硝唑和硝基的乙酸衍生物第十章、抗寄生蟲藥咪唑類：鹽酸左旋咪唑：S構(gòu)性的左旋體是外消旋體四咪唑的2倍；水溶液與氫氧化鈉溶液共沸由于噻唑環(huán)破壞而產(chǎn)生巰基，與亞硝基鐵青化鈉中的亞硝?；Y(jié)合生成紅色配位化合物；叔氮還可與氯化貢試液、碘試液、碘化汞鉀等生物堿試劑反應(yīng)；2亞氨基噻唑是主要毒性，本品還有免疫調(diào)節(jié)作用阿苯達(dá)唑：有至畸作用和胚胎毒性，故對2歲以下的兒童及孕婦禁用抗血吸蟲藥及抗絲蟲病藥一、抗血吸蟲：銻劑（對心臟有毒性）；非銻劑吡奎酮：廣譜抗寄生蟲藥，兩個手性中心，目前使用為消旋化合物，但左旋體療效高于消旋二、抗絲蟲藥枸櫞酸乙胺嗪：加氫氧化鈉游離出乙胺嗪與目硫酸硫銨經(jīng)加熱后生成暗藍(lán)色沉淀；還可用于治療哮喘第三節(jié)、抗瘧藥一、 喹啉醇類二鹽酸奎寧：分子中有四個手性碳，即3R、4S、8S、9R奎尼?。?R、4S、8R、9S。第七章抗真菌藥：主要有米唑類（第一個克霉唑、后米康唑）；三氮唑類（益康唑、酮康唑和塞康唑）構(gòu)效關(guān)系：1：氮唑環(huán)（米唑或三氮唑）是必須的，被其他取代活性喪失，三氮唑治療優(yōu)于米唑；氮唑山河的取代基必須與氮唑上的1位氮原子相連；Ar基團(tuán)取代苯環(huán)時，其4位上取代基有一定的體積和電負(fù)性（F、CL）及2位有電負(fù)性取代基對抗菌活性有利；RR2取代為二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，成為芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物，抗菌活性增強，但肝毒性較大，目前臨床用于外用藥；R1為醇羥基，代表性藥物為氟康唑，體外無活性，體內(nèi)活性強，是治療深部真菌病的首選藥；氮唑類抗真菌藥對立體化學(xué)要求十分嚴(yán)格。左氧氟沙星：吡啶并苯并惡嗪S（）；左氧抗菌作用大于其右旋體8128倍；左氧比氧氟沙星優(yōu)點：活性是它2倍；水溶性是它的8倍；毒副作用是已上市中最小的第二節(jié)：磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系：對氨基苯磺酸為必須基團(tuán)，氨基與磺酰胺必須在對位；芳胺基上的取代基對抑菌活性有較大的影響，多數(shù)磺胺沒有取代基；磺酰胺基上N單取代化合物可使抑菌作用增強；苯環(huán)若被其他芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。在酸性條件下C6羥基和C5a上氫發(fā)生消除反應(yīng)，生成無活性的橙黃色脫水物；在PH26條件下，C4上二甲胺基易發(fā)生可逆差向異構(gòu)化反應(yīng)，生成差向異構(gòu)活性低毒性大，有酸根離子存在可以加速異夠化反應(yīng)；在堿性條件下生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體；四環(huán)素類藥物的脫水產(chǎn)物、差向異構(gòu)體、內(nèi)酯結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的抗菌活性均減弱或消失；四環(huán)素有多個酚羥基與金屬離子形成不溶性的螯合物，與鐵形成紅色絡(luò)合物與鋁成黃色絡(luò)合物，與鈣螯合呈黃色；對立克次體，濾過性病毒和原蟲也有作用鹽酸多西環(huán)素：與土霉素差別在6位的羥基被除去，穩(wěn)定性有較大的提高。氨卞西林：4個手性中心，臨床使用右旋體；凡是含有游離氨基側(cè)鏈的B內(nèi)酰胺都會發(fā)生聚合反應(yīng)；a氨基酸性質(zhì)，與印三酮試液作用顯紫色加熱后變紅色；具有肽鍵可發(fā)生雙縮脲反應(yīng)開環(huán)，使堿性酒石酸銅還原顯紫色阿莫西林：和氨卞西林一樣側(cè)鏈引入手性碳，其構(gòu)型為R為右旋體；；有磷酸鹽，山梨醇硫酸鋅等會發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)生成2，5比嗪二酮?？股靥攸c：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成；2與細(xì)胞膜相互作用；干擾蛋白質(zhì)的合成；抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。二、頭飽菌素類（3位有乙酰氧甲基）結(jié)構(gòu)改造部位有四處：7酰胺基部分：酰胺健是抗菌譜決定性基團(tuán)，對擴大抗菌活性有至關(guān)重要的作用；7a氫：此位置被a甲氧基取代可增加對B內(nèi)酰胺霉穩(wěn)定性；環(huán)中S原子對抗菌活性有較大的影響；3位取代基改變抗菌活性和藥物動力學(xué)性質(zhì)頭孢派酮鈉：3位甲基以硫代4氮唑雜環(huán)取代乙酰氧基會有良好的藥帶動力學(xué)性質(zhì)頭孢塞污鈉：a位是順式的甲氧污基；甲氧污基對B內(nèi)酰胺霉有高度的穩(wěn)定作用，2氨基噻唑集團(tuán)增加藥物與細(xì)菌結(jié)合蛋白的親和力，使藥物耐霉廣譜；第三代以后發(fā)展的頭孢菌素類藥物在7位大都使用該酰胺側(cè)鏈；順式是反式活性40100倍，在光照下，順可向反轉(zhuǎn)化；C3位的乙酰氧基在血清中也很容易被水解B內(nèi)酰胺酶抑制劑1．氧青霉烷類克拉維酸鉀：第一個B內(nèi)酰胺酶抑制劑，一般不以單質(zhì)形式儲存；高度不穩(wěn)定性決定了克拉維酸是B內(nèi)酰胺酶不可逆的抑制劑；它能對B內(nèi)酰胺酶活性部位如羥基或氨基進(jìn)行不可逆?；?；臨床使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧格門汀片2．青霉烷砜類舒巴坦鈉：為廣譜的、不可逆競爭性B內(nèi)酰胺酶抑制劑。合成抗菌藥第一節(jié)：喹諾酮類抗菌藥：一代：奈定酸、抗格蘭陰性菌，對陽菌無作用，易耐藥，易代謝時間短中樞毒性大；二代：哌嗪基團(tuán)，從陰菌譜擴大陽菌綠農(nóng)桿菌，耐藥低，毒副作用小，比派酸；三代：除抗陰陽菌以外，對支原體和衣原體及分歧桿菌，諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、依諾沙星等、除哌嗪外還有個氟原子有三類：一、奈定羧酸類：奈定酸、依諾沙星；二、吡啶并嘧啶羧酸類：吡咯酸、比派酸；三、喹啉羧酸類：諾氟沙星、洛美沙星，斯帕沙星，氟羅沙星，帕珠沙星、加替沙星。磺胺類藥物的酸性解離常數(shù)Pka與抑菌性有密切關(guān)系，磺胺類藥物作用機制：抑制細(xì)菌二氫葉酸合成酶，TMP（增效劑）是抑制二氫葉酸還原成四晴葉酸，兩者合用產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。硝酸米康唑：臨床上主要治療深部真菌感染酮康唑：可降低血清睪丸酮水品，用于前列腺癌的緩解治療氟康唑：生物利用度高；穿透中樞特點；可口服吸收第二節(jié)其他抗真菌藥物特比萊芬：廣譜抗真菌藥，適用淺表真菌引起的皮膚、指甲感染氟胞嘧啶：通常與兩性霉素B一起合用，可殺滅氟胞嘧啶耐藥菌；但兩藥合用兩性霉素B會抑制氟胞嘧啶從腎臟排出，要嚴(yán)格監(jiān)控血中氟胞嘧啶的水平否則會引起溶血的副作用第八章：抗病毒藥第一節(jié)：核苷類抗病毒藥：由堿基和糖兩部分組成，核苷類抗病毒藥物依據(jù)其結(jié)構(gòu)分：非開環(huán)；開環(huán)。對耐藥瘧原蟲活性比奎寧大23倍，但會產(chǎn)生金雞納反應(yīng)苯勿醇：主要用于治療惡性瘧疾二、 氨基喹啉類磷酸氯奎：牢固插入DNA雙螺旋之間；臨床使用外消旋體，主要代謝為N去乙基氯奎；還用于阿米巴膿腫、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡磷酸伯氨奎：有阻斷瘧疾傳播的作用，伯氨奎注射可引起低血壓，因此只能口服三、2，4二氨基嘧啶類乙胺嘧啶：分子中含有共價鍵氯原子；與碳酸鈉只灼后，水溶液顯氯離子反應(yīng)；為二氫葉酸還原酶抑制劑，與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺多辛一起組成的復(fù)合制劑起雙重抑制作用四、青蒿素類青蒿素：10位的羰基被還原為雙氫青蒿素時，其活性大于青蒿素，蒿甲醚活性最大??！第十一章、抗腫瘤藥，按作用機制分為：烷化劑、抗代謝藥物；抗腫瘤抗生素；抗腫瘤植物藥；抗腫瘤金屬配合物第一節(jié)、烷化劑，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分：氮介類；乙撐亞胺類；磺酸酯類；4多鹵醇類；亞硝基尿類