【正文】 、心內(nèi)膜纖維化，類似 C型病毒的顆粒 ) (二 ) 呼吸系統(tǒng) 1. 慢性支氣管炎和肺氣腫 ? 馬、兔、大鼠、小鼠均可自發(fā)性肺氣腫。s lung)，由于吸入長有霉菌的干草灰塵而急性發(fā)作 ? 過敏性抗原物質(zhì) (霉菌孢子、干燥霉菌、昆蟲碎片、鳥糞顆粒 ) ? 牛、馬、猴，血清中有抗體，肺泡間隔有廣泛的淋巴細胞、漿細胞、間質(zhì)細胞浸潤 ? 常用家兔造模 (因易于產(chǎn)生和檢出沉淀素 ) (三 ) 消化系統(tǒng) ? 豬和非洲嚙齒類自發(fā)性胃潰瘍 ? 豚鼠的誘發(fā)性結腸潰瘍 ? 花斑小鼠自發(fā)性巨結腸 ? 倉鼠的肝淀粉樣變性 ? 羊和大鼠的先天性高膽紅素血癥 ? South Down變種羊，先天性肝攝取有機陰離子 (如膽紅素 )缺陷，血中未結合膽紅素增高，與人類 Gilbert綜合征相似 Gilbert syndrome: 因肝細胞攝取非結合膽紅素障礙及微粒體內(nèi)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不足所致。血清非結合膽紅素增高 ,紅細胞脆性正常 ,肝功能檢查正常。由肝細胞的先天性缺陷 ,使結合膽紅素不能在肝內(nèi)運轉(zhuǎn) ,也不能被排出細胞外 ,致血清結合膽紅素增高、尿中膽紅素陽性。此病多在青少年時期被發(fā)現(xiàn) ,有明顯的家族背景。芬蘭的 Landrace羊羔中可見一種進展迅速并致死的腎小球腎炎伴腎小球免疫復合物沉積，與人類的系膜 毛細血管性腎炎 (mesangialcapillary nephritis)相似。 2月齡以上的 eSS大鼠葡萄糖耐量試驗異常，但屬輕型糖尿病，并不減少壽命； 6月齡大鼠出現(xiàn)胰島結構破壞和基質(zhì)纖維化 ? SHR肥胖大鼠是由 Koletsky(1973, 1975)將KyotoWistar自發(fā)性高血壓雌大鼠和正常血壓的 SpraqueDawley大鼠交配育成，經(jīng)數(shù)代選擇性繁殖，出現(xiàn)高血壓、高脂血癥，一部分大鼠發(fā)生胰島極度肥大、高血糖、糖尿 ? SHR/Ncp大鼠：先天性糖尿病 SHR/Ncp大鼠是由具肥胖基因 (cp/+)雜合子雄大鼠和Okamato雌大鼠交配育成。 NZO小鼠，高血糖肥胖小鼠，糖尿病小鼠 (db/db) (從C57BL/KsJ品系小鼠自發(fā)的常染色體隱性突變衍化而來，嚴重的糖尿病癥狀包括早發(fā)的高胰島素血癥、體重下降、早死，以及明顯的腎病 ) ? 中國倉鼠的遺傳性糖尿?。貉菑恼５?10mg%升至 600mg%，嚴重的多尿、糖尿、酮尿和蛋白尿。嚴重的猿猴糖尿病可伴發(fā)動脈粥樣硬化和白內(nèi)障 2. 尿崩癥 ? 神經(jīng)原性 (下丘腦 垂體功能障礙，抗利尿激素分泌不足 )尿崩癥，呈常染色體半隱性遺傳， Brattleboro大鼠患此病，患鼠每天飲水量 10倍于正常鼠，純合子鼠尿量為體重的70%(正常鼠為 3%)，注射抗利尿激素可糾正 ? 腎原性尿崩癥 (不能建立正常的腎皮質(zhì)乳頭滲透壓梯度和對抗利尿激素的反應性降低 )可見于小鼠，因尿液濃縮和水分排泄的遺傳性缺陷而呈不同程度的多尿癥狀 3. 其它內(nèi)分泌障礙 狗和兔腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥，狗和小鼠垂體性侏儒，羊、山羊和牛的家族性甲狀腺腫，小鼠和大鼠的睪丸雌性化(雄性假兩性畸形 ) ? 山羊的家族性先天性甲狀腺腫是一種常染色體隱性遺傳病 (呆滯、皮毛粗糙、毛稀少而皮膚厚，甲狀腺功能低下，甲狀腺球蛋白含量減少，甲狀腺腺泡縮小，腺上皮細胞變高，腺泡內(nèi)無膠性蛋白液 )，甲狀腺球蛋白的合成障礙 ? 睪丸雌性化的模型 TFM大鼠和 TFM/Y小鼠是 2株研究雄激素及其受體的有用的突變系，呈 X連鎖隱性遺傳，為染色質(zhì)內(nèi)受體部位缺陷引起的受體病 (六 ) 免疫系統(tǒng) (1)B淋巴細胞缺乏：馬的無 γ 球蛋白血癥、雞的異常 γ 球蛋白血癥、免疫缺陷 CBA/N小鼠及遺傳性無脾小鼠。此模型與人的腸胃型肢皮炎相似，也可用于研究 Zn2+在細胞免疫和胸腺功能中的作用 (3)T、 B淋巴細胞缺乏 (聯(lián)合免疫缺陷 )：見于阿拉伯馬駒、 N:NIH(S)11nu/nu小鼠及 Motheaten小鼠 ? 在美國出生的阿拉伯馬駒約有 2%患聯(lián)合免疫缺陷病，出生時正常，野外條件下 5月齡便死亡，嚴重的呼吸道 (馬腺病毒和肺囊腫病毒 )感染癥狀，重度淋巴細胞 (包括 B細胞 )缺乏，不能合成免疫球蛋白， T細胞顯著減少乃至測不到，皮膚延遲過敏反應和對 PHA的反應減弱或缺如，對同種異體淋巴細胞無反應，用于研究小兒聯(lián)合免疫缺陷病及其實驗性治療，研究免疫缺陷與代謝缺陷的關系 2. 自身免疫病 ? 新西蘭小鼠 (NZB NZW)F1雜交系中，有一種嚴重的進行性的病變過程，常引起腎功能衰竭、死亡，有免疫復合物沉積于腎小球基底膜，檢測到抗組織細胞和抗核抗體，此模型與人的系統(tǒng)性紅斑狼瘡相似，可用于研究紅斑狼瘡的環(huán)境和遺傳因素 ? 狗可見類似的模型，出現(xiàn)類似慢性腎炎的腎損害 ? 狗和鼠的自家免疫性溶血性貧血 ? 狗和馬的特發(fā)性血小板紫癜 ? 狗的類風濕性關節(jié)炎 ? 雞和大鼠的自家免疫性甲狀腺炎 ? 狗的重癥肌無力癥和尋常性天皰瘡 (七 )腫瘤 ? 化學致瘤，病毒誘發(fā)，移植性腫瘤 (八 ) 傳染病 ? 九帶犰狳體溫低 (3235℃ )，對低氧負荷耐受性好，麻風桿菌接種于其皮下和足趾間 (九 ) 遺傳病 ? 遺傳病模型 ? 突變系 ? 先天性代謝缺陷動物，如各種先天性溶酶體貯積病 (糖原貯積癥、神經(jīng)磷脂增多癥、高雪氏病、尼曼匹克氏病、粘多糖貯積病 ) 第 4節(jié) 誘發(fā)的動物病理模型 一、分類 1. 動物模型、細胞模型 體內(nèi)模型、體外模型 2. 器官、組織、細胞、分子、基因、功能基因、 mRNA、蛋白質(zhì)、非蛋白質(zhì)分子、基因敲除、基因?qū)? 二、動物模型的特點、標準 ? 與人類疾病 相似 而不相同 ? 用作研究人類疾病的動物模型的 有效性 是選擇動物模型最重要的標準 ? 可行性、穩(wěn)定性、標準性、相似程度 三、如何模擬 1. 全模擬 ? 用 NIN小鼠腹腔接種細粒棘球蚴和多房棘球蚴原頭節(jié)制成包蟲病動物模型 , 以包蟲囊的濕囊重和囊重抑制率進行藥效學評價 ? 小鼠或家兔血吸蟲病肝纖維化模型 2. 病因上 ? 體質(zhì)量 2025kg的 1年期雄性健康小香豬 16只 ,以標準 大腸桿菌 由右側(cè)頸內(nèi)靜脈緩慢注入 ,分別于注入大腸桿菌前及注入后 7h檢測血清內(nèi)毒素、血常規(guī)、血氣分析、血生化 ,同時記錄動脈壓及平均動脈壓 (MAP)、心率 (HR)、體溫及呼吸頻率。kg1(以下濃度相同 ),以后每 3d皮下注射 CCl4 3mLkg1CCl4,觀察第 8周末的病理變化。其余 2種方法 大鼠均未見典型肝硬化改變 4. 臨床表現(xiàn)上 5. 處理方法上：病原生物、異種蛋白、藥物、手術等 ? 血吸蟲尾蚴經(jīng)皮膚感染引起小鼠或大耳白兔肝纖維化 ? BSA、 HAS、 ConA分別引起大鼠、小鼠肝纖維化， ConA也引起急性肝損害 ? CCl DMN引起大鼠肝纖維化、 DMN和黃曲霉毒素等誘發(fā)肝癌、酒精引起慢性肝損害、 D氨基半乳糖和 CCl4引起急性肝損害 ? 膽管結扎引起黃疸及肝纖維化 四、如何選擇動物 、經(jīng)濟、容易飼養(yǎng)和管理 (species)、品種 (breed)或品系 (strain)、健康狀態(tài) 、代謝、結構以及疾病特點相近似的動物 ? 猴、狒狒、猩猩、長臂猿等靈長類動物是最近似于人類的理想動物 ? 獼猴、紅面猴和熊猴是研究脊髓灰白質(zhì)炎、腦炎、痢疾、肝炎、麻疹等疾病的理想實驗動物，也是放射醫(yī)學、口腔醫(yī)學、病毒學、婦產(chǎn)科學、胚胎學、外科學、病理學、生理學、免疫學等實驗研究及藥物毒理、營養(yǎng)、行為研究的良好動物 ? 獼猴對人的痢疾桿菌和結核桿菌最易感染，是腸道桿菌病和結核病的很好動物模型 ? 獼猴的生殖生理與人非