mls類抗生素及細(xì)菌耐藥性-wenkub
2023-06-09 22:55:47 本頁面
【正文】 H3CO HH3C C H3OO HC H3O C H3OH OE r y t h r o m y c i n ANH3CC H3C H3C H32 39。 紅霉素在細(xì)胞中的作用對象就是核糖體，其作用方式有兩種： 一是抑制 50S核糖體大亞基的形成 。 從細(xì)胞水平上看，細(xì)胞核糖體數(shù)量下降，蛋白合成能力降低，細(xì)菌的生長被抑制住了。核糖體上與多肽合成有關(guān)的活性位點有 5個： 1） mRNA結(jié)合部位； 2） 接受 AAtRNA的部位； 3） 結(jié)合或接受肽基 tRNA的部位； 4） 肽基轉(zhuǎn)移部位（ P位）； 5） 形成肽鏈的部位（肽酰轉(zhuǎn)移酶中心）。 通過兩種放射性標(biāo)記了的紅霉素衍生物與核糖體結(jié)合實驗發(fā)現(xiàn) L22及 L4上有放射性，并且還發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì) L15能脫離 50S 大亞基在溶液中與紅霉素作用，但結(jié)合作用較為微弱。 鏈陽性菌素對 50S核糖體表現(xiàn)有特殊的作用機制： 鏈鏈陽性菌素 A起著阻斷底物附著于肽酰轉(zhuǎn)移酶中心的供位和受位，即起著阻斷肽鏈延長的開始；而鏈陽性菌素 B和其它一些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一樣阻斷蛋白鏈的延長； 另外，鏈陽性菌素 A僅能結(jié)合在 50S中不含氨基酰－ tRNA的 A位和 P位，這種結(jié)合后能夠誘導(dǎo)核糖體 產(chǎn)生永久性的構(gòu)像變化并產(chǎn)生一個多余的 60S亞基 （這可能是由 70S亞基分離而來），從而增加對B組分的特殊親和力，使達到殺菌作用，而鏈陽性菌素 B和其它大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能夠在任何步驟與核糖體結(jié)合。喹奴普丁 達福普丁具有與鏈陽性菌素 A和 B化合物相同的協(xié)同作用的抗菌機制。細(xì)菌的這種內(nèi)在性耐藥影響了所有的 MLS類抗生素的抗菌活性。 核糖體大亞基的 23SrRNA 堿基突變產(chǎn)生的抗性 核糖體大亞基的 23 SrRNA 堿基突變引起紅霉素耐藥性的報道很多，主要集中在結(jié)構(gòu)域 Ⅱ 和結(jié)構(gòu)域 V兩個位置上發(fā)生突變；結(jié)構(gòu)域 V的堿基突變主要在 G205 A205 A205 C2611位置上： 由于 G2057～ C2611堿基對既能穩(wěn)定核糖體23S rRNA的三級結(jié)構(gòu)，又是紅霉素在結(jié)構(gòu)域上的結(jié)合位點。 基因 微生物來源 ermA 金黃色葡萄球菌 emAM 血鏈球菌 ermB 金黃色葡萄球菌 ermBC 大腸艾希氏菌 ermB類 糞鏈球菌 ermC 金黃色葡萄球菌 ermCD 白喉棒壯桿菌 ermD 地衣型芽孢桿菌 ermE 紅霉糖多孢菌 ermF 脆弱擬桿菌， ermFS 脆弱擬桿菌 ermFU 脆弱擬桿菌 ermG 芽孢桿菌 ermGT reuteri乳酸桿菌 ermIM 枯草桿菌 ermJ 炭疽桿菌 ermK 地衣型芽孢桿菌 ermM 表皮葡萄球菌 ermP 產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌 ermQ 產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌 ermR(ermA’AR) 藤黃節(jié)桿菌 ermSF 費氏鏈霉菌 ermTR 釀膿鏈球菌 ermZ 艱難梭菌 不同微生物來源的甲基化酶的基因 核糖體大亞基上蛋白質(zhì)突變引起的抗性 核糖體蛋白質(zhì) L4和 L22突變能引起紅霉素抗性，在大腸埃希氏菌和肺炎鏈球菌的抗性菌株中均發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。 二、細(xì)菌對鏈陽性菌素產(chǎn)生耐藥性的作用機制 對鏈陽性菌素產(chǎn)生耐藥性的問題首先在葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)，其僅對鏈陽性菌素 A組分產(chǎn)生耐藥性 。 鏈陽性菌素 A衍生物達福霉素被鈍化酶 （酰化酶）修飾的位點 鏈陽性菌素 B衍生物喹奴普丁被鈍化酶 （裂合酶） 修飾的作用位點 Vgb裂合酶最小底物的結(jié)構(gòu) 三、細(xì)菌對林可霉素產(chǎn)生耐藥性的作用機制 在 這兩種細(xì)菌中，通過鈍化酶的作用使抗生素分子中的４位核苷?；蔀?4（ 5’核糖核苷） 林可霉素或氯林可霉素（如圖所示），這與在鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)的鈍化機制不同。 , * 9 = N O R * 9 S H , * 9 d e o x o* 9 d e o x o a z a h o m o ( 阿 齊 紅 霉 素 )9 = N O M E M ( 羅 紅 霉 素 )* t r a n s l a c t o n i z a t i o n ( 產(chǎn) 物 )1 1 , 1 2 a c e t a l1 1 , 1 2 c a r b o n a t e ( D a v e r c i n ) * 1 1 O R , * 1 1 = O * 1 1 , 1 2 c a r b a m a t e* 9 , 1 1 o r 1 1 , 1 2 m e t h y l e n e * 1 1 N H2 6 , 9 e p o p x y * 1 2 O R * 1 2 c a r b a m a t e * 1 4 O H * 2 1 O H * 2 1 N M e2* 6 O C O N H2 * 6 O A c , * 6 d e o x y2 39。 a c e t a t e 3 39。 N M e2 3 R3 39。 O H后 于 克 拉 紅 霉 素C H3OOH3CNC H3C H3H3CO HC H3O HH3CO HO OO C H3ON C H3H3CC H3H OOO C H3OO HC H3H3CON HH 3 CH 3 CC H 3OOC H 3OO HC H 3O HH 3 CH 3 CON C H 3H 3 CC H 3OH OOOO C H 3O HC H 3C H 3OH 3 C O 羅紅霉素 地紅霉素 O HH3COH3CO H O C H3C H3H3CC H3OC H3OOOH3COO C H3C H3O HC H3OH ONC H3H3CC H3克拉紅霉素 氟紅霉素 NOH3C
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