mls類(lèi)抗生素及細(xì)菌耐藥性-預(yù)覽頁(yè)
【正文】 A1H COC H3OO HC H3OOH3C OOH3COH OC H3OOO HC H3OC H3ONC H3H COOC H3M i d e c a m y c i n A1H3CC H3OC H3O RH3C OH3COCHOONC H3S p i r a m y c i n I R = HS p i r a m y c i n I IC H3C H3R = C O C H3S p i r a m y c i n I I IOOC H3N C H3H3COR = C O C H2C H3H OOO HO HC H3C H3OOH3CO HOOH3CH3CH3COC H3C H3OOC H3O C H3O HONH3CC H3C H3OH O竹桃霉素 OOH3COO HH3CC H3C H3H COONH3CC H3H OC H3OO HC H3O HC H3OOOOO C H3O C H3H OH3C泰樂(lè)菌素 H3C OOH3CO HOOC H3C H3O RC H3O HNH3CC H3OH OOR =OO C H3OC H3C H3C H3OH CO交沙霉素 NOC H3H3CN HC HH OC H3OO HC HS C H3O HH O林可霉素類(lèi)抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 鏈陽(yáng)性菌素 A 鏈陽(yáng)性菌素 B 第七章 MLS類(lèi)抗生素及細(xì)菌耐藥性 第一節(jié) MLS類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特性 MLS類(lèi)抗生素的作用機(jī)制 一般認(rèn)為： MLS類(lèi)抗生素為第 Ⅰ 類(lèi)型的蛋白質(zhì)合成抑制劑，即阻斷 50S中肽酰轉(zhuǎn)移酶中心的功能， 使 P位上的肽酰 tRNA不能與 A位上的氨基酰 tRNA結(jié)合形成肽鍵。 另一個(gè)是抑制核糖體的翻譯作用。 紅霉素抑制 50S核糖體大亞基的形成 一般來(lái)說(shuō)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)于 50S大亞基形成的 抑制作用是特異性的 ，即 30S亞基的形成不受抗生素的影響，而且已組裝好了的 50S大亞基也不會(huì)被降解。 紅霉素抑制核糖體的翻譯作用就是通過(guò)影響肽鏈轉(zhuǎn)移酶來(lái)完成的。 2）紅霉素抑制核糖體翻譯作用的機(jī)制 紅霉素抑制核糖體的翻譯作用實(shí)際上通過(guò)兩個(gè)效應(yīng)實(shí)現(xiàn)的： 一是 紅霉素可抑制蛋白合成延伸； 二是 紅霉素能促進(jìn)肽酰 tRNA的脫落，也就是當(dāng)AAtRNA結(jié)合到核糖體 A位并與 P位上的肽鏈形成肽鍵時(shí)，紅霉素能阻斷肽酰 tRNA（ ptRNA）從核糖體A位到 P位的轉(zhuǎn)位，并刺激 ptRNA 從核糖體上脫落，脫落下來(lái)的 ptRNA會(huì)被 ptRNA水解酶降解釋放出未成熟的肽鏈。 因此，鏈陽(yáng)性菌素 A 和 B的混合物就是通過(guò)這種雙重代謝阻斷來(lái)達(dá)到抗菌作用的。 鏈陽(yáng)性菌素可能的分子作用模式 第三節(jié) 細(xì)菌對(duì) MLS類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制 細(xì)菌對(duì) MLS類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制 盡管 MLS類(lèi)抗生素的抗菌作用機(jī)制與其結(jié)構(gòu)特征基本無(wú)關(guān)，但細(xì)菌對(duì)這類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制是不同的，它包括： 內(nèi)在性耐藥（ intrinsic resistance）； 獲得性耐藥（ acquired resistance）。 細(xì)菌對(duì) MLS類(lèi)抗生素獲得性耐藥的三種機(jī)理 藥物作用靶位分子發(fā)生了變異； 抗生素活性分子被鈍化； 細(xì)菌產(chǎn)生藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 所以由 G205 C2611堿基突變引起的 2057～2611堿基對(duì)破壞能導(dǎo)致組成型核糖體變化，造成紅霉素對(duì)核糖體親和力降低，從而產(chǎn)生紅霉素抗性。對(duì) L4和 L22蛋白突變所引起的抗性機(jī)制的解釋是： 一是 結(jié)合在 23S rRNA 結(jié)構(gòu)域 I上的 L4和 L22突變會(huì)造成整個(gè) 23S rRNA的整體結(jié)構(gòu)變化，從而影響了紅霉素作用的其它靶位點(diǎn)與紅霉素的結(jié)合； 二是 L4和 L22突變降低了紅霉素與核糖體的結(jié)合作用，因?yàn)榧t霉素是通過(guò)結(jié)合在肽鏈釋放隧道上L4和 L22形成的狹小門(mén)防位置，而促使肽鏈無(wú)法進(jìn)入才抑制蛋白合成的。 葡萄球菌中有很多編碼對(duì)鏈陽(yáng)性菌素 A產(chǎn)生耐藥性的基因如，編碼?；D(zhuǎn)移酶的vat(A)、 vat(B)和 vat(C)；編碼涉及到外泵系統(tǒng)的 ATP結(jié)合蛋白的 vga(A)和 vga(B)。 細(xì)菌對(duì)林可霉素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制 第四節(jié) 新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究開(kāi)發(fā) 新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的研究開(kāi)發(fā) OOOOOH OO HO H16891 11 2E M AOO HO M eON M e2H O4 2 39。 p r o p i o n a t e 3 39。 s t e a r a t e ( A c i s t r a t e ) * 2 39。 l a c t o b i o n a t e* 3 39。 化合物 R1 R2 R3 EM 574(1) iPr H H EM 523(2) Et H H EM 574P1(3) iPr H OH EM 574P2(4) iPr OH H EM 523P1(5) Et H OH EM 523P2(5) Et OH H EM57 EM523及其類(lèi)似物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化合物 收縮活力 EC50 nm GMS活力 ED200 μ g/ EM 574(1) EM 523(2) EM 574P1(3) EM 574P2(4) EM 523P1(5) EM 523P2(5) EM57 EM523及其類(lèi)似物的藥理學(xué)活性 當(dāng)前大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)改造的研究方向 (1)繼續(xù)修飾紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)； (2)尋找具有抗菌特點(diǎn)的新大環(huán)內(nèi)酯； (3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性的物質(zhì)； (4) 謝謝
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