【正文】 肺結(jié)核、泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核、肺炎、淋巴結(jié)核、肺膿瘍、麻風(fēng)病等 。 ? 康樂(lè)霉素是由我國(guó)發(fā)現(xiàn)的具有免疫抑制活性的安莎類(lèi)抗生素。第九章 其他類(lèi)別的抗生素及細(xì)菌耐藥性 第一節(jié) 安莎類(lèi)抗生素及細(xì)菌耐藥性 一、安莎類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特征 ? 安莎環(huán)類(lèi)是由一類(lèi)在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類(lèi)似、以一個(gè)脂肪鏈連接著一個(gè)芳香核的兩個(gè)不相鄰碳原子的 “ 安莎橋 ” 結(jié)構(gòu)為特征的抗生素所組成 : ? 它又可以根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)中組成芳香核的不同而分為兩族。 利福布汀 利福噴汀 OOH 3 CO O HHNOC H3C H3C H3O HRH OH O C H 3O HC H3H OC H 3S t r e p t o v a r i c i n CR 39。 ? 其與異煙肼、乙胺丁醇合用有協(xié)同作用，可延緩耐藥性的產(chǎn)生。 ? 當(dāng)臨床上使用其它一些抗菌藥物治療這種感染失敗時(shí)，往往采用利福布汀、阿莫西林和質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)治療方案能夠有效地控制這種感染，且不管這些細(xì)菌對(duì)其它抗菌藥物是否產(chǎn)生耐藥性。 二、利福霉素類(lèi)抗生素的應(yīng)用 ? 利福噴汀與利福平、利福定之間有交叉耐藥作用 ,但它對(duì)其它類(lèi)型的抗結(jié)核藥的耐藥菌株仍有效 。 三、 細(xì)菌對(duì)利福霉素類(lèi)抗生素的產(chǎn)生 耐藥性的作用機(jī)制 ? 編碼分支結(jié)核桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌（ ） RNA聚合酶亞基 α 、 β 、 β ，和 σ 的基因分別為 rpoA、 rpoB、 rpoC和rpoD。 ? 從對(duì)利福平耐藥的細(xì)菌的研究發(fā)現(xiàn)，其 96%的細(xì)菌的 rpoB 基因發(fā)生了變異。但在 MRP非過(guò)量表達(dá)的細(xì)胞中，利福平?jīng)]有這樣的作用，說(shuō)明這種抗結(jié)核桿菌的藥物具有特異性的逆轉(zhuǎn)外排機(jī)制的功能 。 N A C磷 酸 烯 醇 丙 酮 酸磷 霉 素N A M A氨 基 酸N A M A 五 肽2 分 子 D 丙 酮 酸N A M A 五 肽脂 質(zhì) （ 細(xì) 胞 膜 ）N A GN A G N A M A 五 肽 磷 酸 脂氨 基 酸 （ 形 成 肽 間 橋 ）桿 菌 肽萬(wàn) 古 霉 素磷 脂至 細(xì) 胞 壁粘 肽 束 交 叉 連 接β 內(nèi) 酰 氨 類(lèi) 抗 生 素N A G = N a c e t y l a m i n o g l u c o s e , N 乙 酰 氨 基 葡 萄 糖N A M A = N a c e t y l m u r a m i c a c i d , N 乙 酰 胞 壁 酸環(huán) 絲 氨 酸細(xì)菌細(xì)胞壁合成及抗生素作用位點(diǎn)示意圖 一、磷霉素 來(lái)源 ? 磷霉素是由西班牙 CEPA公司的 Hendin等從費(fèi)氏鏈霉菌 (Streptomyces fradia)發(fā)酵液中分離得到的一種分子量較小的 (MW=)廣譜抗生素 。 ? 該產(chǎn)品于 1975年開(kāi)始投入生產(chǎn)并應(yīng)用于臨床。 ? 與一些常用的已知抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性，且有協(xié)同作用 。/mg。 桿菌肽 A的化學(xué)結(jié)構(gòu) ONSH2NC H3H3CL e uD G l uI l eD P h eH i sD O r n L y s – ? I l eD A s p?A s nB a c i t r a c i n A桿菌肽的作用機(jī)制是阻止細(xì)胞膜上脂質(zhì)體的再生，因而導(dǎo)致 UDPNAMA五肽在細(xì)胞漿內(nèi)堆積 ,從而影響細(xì)胞壁粘肽的合成。 一些多黏菌素類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu) ? N H2? N H2L D A B T h r L D A B L D A BL D A B D L e u L e uT h r L D A BN H2L D A B? ?D A B = ? , ? d i a m i n o b u t y r i c a c i dC o l i s t i n AP o l y m y x i n E2R = ( + ) 6 m e t h y l o c t a n o y lR = 6 m e t h y l h e p t a n o y l? N H2? N H2R一些多黏菌素類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu) Z? N H2D A B T h rD A BD A B? N H2T h r? N H2D A BN H2D A B? ?D A B = L ? , ? d i a m i n o b u t y r i c a c i dP o l y m y x i n R = ( + ) 6 m e t h y l o c t a n o y l X = P h e Y = L e u Z = D A BR = 6 m e t h y l h e p t a n o y l X = P h e Y = L e u Z = D A BR = ( + ) 6 m e t h y l o c t a n o y l X = L e u Y = T h r Z = D S e rR = 6 m e t h y l h e p t a n o y l X = L e u Y = T h r Z = D S e rRD X YB1B2D1D2第三節(jié) 其他類(lèi)別的抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抗生素 一、四環(huán)類(lèi)抗生素 －－－－結(jié)構(gòu)特性 O HR 7O O HN H 2OOO HH O N ( C H 3 ) 2HR 6HR5HH7891 0 1 166 a1 0 a55 a1 1 a44 a1 2 a1231 2品名 分子結(jié)構(gòu) 中文名 英文名 R2 R5 R6 R6’ R7 金霉素 chlortetracycline H H OH CH3 Cl 土霉素 oxytetracycline H OH OH CH3 H 四環(huán)素 tetracycline H H OH CH3 H 地美環(huán)素（去甲金霉素） demeclocycline H H OH H Cl 美他霉素（甲氧土霉素） methacycline H OH =CH2 H 多西環(huán)素（去氧土霉素） deoxycyline H OH H CH3 H 米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素） minocycline H H H H N(CH3) 2 羅利環(huán)素（氫吡四環(huán)素） rolitetracycline 吡咯烷甲基 H OH CH3 H 一、四環(huán)類(lèi)抗生素 －－－－抗菌特性 ? 四環(huán)類(lèi)抗生素為廣譜抗生素 ,對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性球菌、桿菌，革蘭陰性球菌、腸桿菌、布魯菌、霍亂弧菌等都有抗菌作用； ? 對(duì)螺旋體 ,立克次體和一些原蟲(chóng)以及大型病毒也有作用； ? 四環(huán)素抗菌作用的主要機(jī)制是阻斷多肽鏈的延長(zhǎng)。是 Wyeth Pharms (WyethAyerst)公司開(kāi)發(fā)的第三代四環(huán)素 —甘氨酰四環(huán)素，為 9(N叔丁基甘氨酰 )胺基米諾環(huán)素， 2022年 6月5日已獲美國(guó) FDA按 P類(lèi) (比上市品種具有明顯的改善 )加快審查批準(zhǔn) (N021821)，商品名 Tygacil； ? 適應(yīng)癥為復(fù)雜的皮膚或皮膚結(jié)構(gòu)感染 (cSSSI)與內(nèi)腹腔感染 (cIAI)。因此， tigecycline可能像linezolid應(yīng)用于解決日益緊迫的抗藥性問(wèn)題。 二、氯霉素 ———不良反應(yīng) ? 盡管氯霉素在極低的濃度下表現(xiàn)出廣譜抗菌的特性 ,但由于其在臨床上表現(xiàn)有灰嬰綜合癥和再生障礙貧血的毒性作用 ,使其使用的劑量、周期、范圍等受到限制 ,在一般情況下都不考慮使用或盡可能少的使用； ? 由氯霉素產(chǎn)生的再生障礙貧血的毒性作用一種是依賴(lài)于所用的劑量 ,另一種則與所用劑量無(wú)關(guān)且是不可逆的。 二、氯霉素 ———耐藥機(jī)制 ? 鈍化酶分子中的 195組氨酸中 Nε2 將氯霉素分子中 C3醇羥基的質(zhì)子去除，氯霉素的氧反應(yīng)結(jié)果去攻擊?；?CoA中酰基的羰基碳； ? 由此產(chǎn)生的氯霉素四面體中間體與 148絲氨酸共享一個(gè)氫原子，其兩個(gè)氧原子間的距離推測(cè)為； ? 這種短暫的四面體結(jié)構(gòu)最終生成 3O?；让顾睾?HSCoA，同時(shí)生成 195組氨酸以催化下一輪酰化反應(yīng)。 羧鏈孢酸及阻斷延長(zhǎng)因子 G蛋白的功能 四、嘌呤霉素 ? ? 嘌呤霉素是由白黑鏈霉菌 (Streptomyces alboniger)產(chǎn)生的 3’脫氧嘌呤核苷抗生素。 ? 即它能和結(jié)合在 P位的肽酰 tRNA反應(yīng) ,生成肽酰嘌呤霉素復(fù)合體 ,并從核蛋白體上游離。 , de origen alem225。a extraordinarias propiedades bactericidas: las sulfamidas 百浪多息－－第一種磺胺藥物 ? 多馬克及其合作者經(jīng)過(guò)千百次試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種在試管內(nèi)并無(wú)抑菌作用的、名為 “ 百浪多息 ” （ prontosil）的桔紅色化合物 ——4－氨磺酰－ 2′ ， 4′ －二胺偶氮苯的鹽酸鹽，對(duì)感染鏈球菌的小白鼠療效極佳，且毒性很?。? ? 多馬克對(duì)已感染上了鏈球菌的自己的小女兒作人體實(shí)驗(yàn)，服用了 “ 百浪多息 ” ，挽救了她的生命； ? 第一種磺胺藥物 “ 百浪多息 ” 的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用的巨大成功，使得現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入化學(xué)醫(yī)療的新時(shí)代，人們更有信心解決傳染病的治療問(wèn)題； ? 1939年，多馬克獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 CNHHO O0 . 2 3 n m0 . 2 4 n mOHNHNSOHH0 . 6 7 n m 0 . 6 9 n m PABA 磺胺 葉酸 四氫葉酸的合成過(guò)程及磺胺類(lèi)藥物的作用位點(diǎn) 磺胺類(lèi)藥物的作用機(jī)制 ? 1）磺胺是 PABA（正常底物）的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，可作為競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑與二氫蝶酸合成酶結(jié)合，阻斷了葉酸的合成； ? 2）二氫蝶酸合成酶將磺胺作為底物形成一種穩(wěn)定的磺胺－二氫蝶啶類(lèi)似物，這會(huì)使得細(xì)胞內(nèi)二氫蝶啶酰焦磷酸的含量減少，由此降低了二氫葉酸合成酶的反應(yīng)速率，導(dǎo)致細(xì)胞中四氫葉酸濃度降低。 1）染色體介導(dǎo)的磺胺抗性 （ 1）點(diǎn)突變 ? Maskell等對(duì)肺炎雙球菌磺胺抗性株的研究表明編碼 DHPS的染色體基因 sulA上有 3~6個(gè)堿基的重復(fù)，即在 Arg58→Tyr63 間有一、二個(gè)氨基酸的重復(fù)； ? 還有研究表明此類(lèi)菌對(duì) TMPSMZ抗性是由于Arg5 Pro59的重復(fù)以及 Gly60、 Ser61間插入了一個(gè) Arg。 2） 質(zhì)粒介導(dǎo)的磺胺抗性 ? 已有研究表明革蘭氏陰性腸細(xì)菌中出現(xiàn)的臨床磺胺抗性多為質(zhì)粒介導(dǎo)，這是由于 DHPS靶酶抗性突變體的存在所致 , R－細(xì)菌可從 R＋細(xì)菌中獲得這種抗性基因； ? 已分離出編碼 DHPS的兩種質(zhì)粒基因， s