【正文】 3i i . M g / E t2OC H3M g I + C H3C H2C H2O HOE t2OC H3C H2C H2M g B rH C O2E tO HA c2OO A c使用不對稱環(huán)氧烷時要注意： 堿性條件下開環(huán)時，親核試劑 R進攻位阻小的環(huán)碳： 例如下列醇的合成： R 1 M g B r + O R 2 R 1R 2O H+ P h M g B rP hO HO（三）復(fù) 習(xí) 題 ? 下面的幾個例子有助于前面概念的吸收。 增加兩個碳的伯醇就是環(huán)氧乙烷的運用。 C H O o r R1R2O氧 化消 除 反 應(yīng)試設(shè)計 TM25 的合成。 C O C lo r ( R 39。 + C H 3 M g IA r A rC H 3O HA r A rO? 如果醇羥基碳上有一個 H，那就應(yīng)該是酮的還原，還原劑常為 LiAlH4或 NaBH4。 ? 這里的原則是：當(dāng)醇羥基所在碳上有兩個相同基團時，有兩種選擇：一是將兩個相同的 R一次切下，得到兩摩爾格氏試劑和一個酯，如本例所示。 TM13也是一個醇： 乙炔基負離子是一個很穩(wěn)定的親核試劑，實際的反應(yīng)叫做 Favorskii反應(yīng)，端炔在堿的催化下都可發(fā)生這一過程： T M 1 3M eC = O + C ? C HP hM eCC ? C HP h O ? HT M 1 3P h C O M eH C ? C H H C ? C N aN H3 ( l )格氏試劑和烷基鋰的應(yīng)用：例如下列化合物，切斷哪一個 R都得不出穩(wěn)定的負離子： 此時就要采用格氏試劑或鋰試劑： M eCE tP h O ? HM eC = O + E t = E t M g B r o r E t L iP hM eCE tP h O M eC = OP hE t ? L iM eCE tP h O H? 分兩種情況：試分析 TM16的合成。 M eCO HM eM eM eC O HM e +M e判斷一個切斷好壞的第一個標(biāo)準(zhǔn)： 要有合理的反應(yīng)機理 。 ? 2．合成： （ 1）根據(jù)分析寫出合成計劃，加進試劑和條件； （ 2）根據(jù)實驗室中所遇到的失敗和成功修改計劃。例如（ 1）切斷下來的 Me就叫做合成子，而甲基銅鋰試劑就是合成等價物。用 ?上寫有 FGI的符號來表示。用符號 ?和一條穿過被斷裂的鍵的虛線來表示 。有機合成設(shè)計 Designing Organic Syntheses A Programmed Introduction to the Synthon Approach 原著： STUART WARREN 編譯：賈洪斌 開始本課程前應(yīng)了解的知識： ? 本書介紹的是一種合成設(shè)計的分析途徑； ? 學(xué)生應(yīng)具備基礎(chǔ)有機化學(xué)的相關(guān)知識：熟悉基本反應(yīng)、了解反應(yīng)機理； ? 四本可供進一步學(xué)習(xí)的參考書： 《 The Carbonyl Programme 》 《 Fleming 》 《 Tedder 》 《 Normann 》 如何使用本教程？ ? 要動筆把每一個 frame中的內(nèi)容自己完成一遍，以增強記憶； ? 為什么要使用 切斷 這種麻煩的方法？ 1. 對給定的任務(wù)，只知道 TM的結(jié)構(gòu)； 2. 倒推：從已知的 TM推導(dǎo)出該用什么原料； 3. 確定了原料，才能合成。如（ 1）中的 a 和 b 所示。例如（ 10）的合成，把羥甲基轉(zhuǎn)變?yōu)镃HO就可看出它來自羥醛縮合： ( 1 0 ) ( 1 1 )C H 2 O H C H OF G I? 試劑（ Reagent）：一種化合物，在設(shè)計的合成中反應(yīng)產(chǎn)生一個中間體或產(chǎn)生目標(biāo)分子本身。 ? 添加官能團 FGA（ Functional Group Addition）：有時一個需要合成的化合物沒有官能團，須添加一個官能團才能進行切斷。 要滿足這些程序需要： 1．了解各種反應(yīng)機理； 2．具有運用各種可靠反應(yīng)的能力； 3．應(yīng)該具有哪些化合物是易得的判斷力，如四個碳以下的直鏈烷烴、三烯、三苯、一炔一萘； 4．應(yīng)當(dāng) 熟練地掌握各類反應(yīng)的立體化學(xué) 。 下面為 TM3選擇一個切斷： b的切斷可以給出一個活潑的芐基鹵和丙二酸酯： T M 3 P h ? C H 2 ? C H ( C O 2 E t ) 2a bP h C H 2 C H ( C O 2 E t ) 2 P h C + H 2 + C H ( C O 2 E t ) 2PhC+H2 合成子 PhCH2 Br合成等價物 合成等價物： CH2(CO2Et) 2 合成： 比較容易看出切斷類型的反應(yīng)之一就是 DielsAlder雙烯合成：它的產(chǎn)物特點之一是一個六元環(huán)。 ? 以下兩種切斷都合理，但（ 2）更簡單：環(huán)己基格氏試劑來自環(huán)己烷，而丙酮是十分易得的原料。再如： T M 1 8 T M 1 3+ 2 P h M g B rP hO HP h C O2 E t2 C H 3 C H 2 M g B r + C H 3 C O 2 E tO H? 另一種情況就是將叔醇切斷成一個酮和一個格氏試劑。試設(shè)計 TM21的合成： ? 這是一個伯醇，可來自醛的還原，也可來自酯的還原： ? TM21A和 TM21B相同或類似 TM13的合成 。 C O )2OP X3o r H XR O H 醇H+氧 化見 框 格 3 6 4 3R O R烯 烴R 39。 TM25是 一個酯，去掉乙?；攀钦嬲铣傻幕衔?。 a的切斷是不合理的。 OO HP hAP h C H 2 C H 2 M g B rT M 2 9O HP h復(fù)習(xí)題 1：合成有時不一定按照預(yù)想的路線進行。 P h C H 2 C H 2 M g B r T M 2 9（ 良 好 的 產(chǎn) 率 ）C H Oi . M g , e t h e ri i . H C H O C H2 O HB rH C lC r O 3 , 吡 啶? 復(fù)習(xí)題 2： TM31 是一個烯丙基溴，在萜烯（包括許多香精和香料）的合成中是一個重要的中間體，因為五個碳的片段廣泛存在于自然界中。 T M 3 4H2 P d CB a S O4M e2C = OH+H C ? C Hi . 堿 , H C H Oi i . 堿 , H C H OO HO HO HO HL i n d l a r 催 化（四）簡單烯烴的切斷 ? 烯烴的合成分析比醇要復(fù)雜一些，但烯烴經(jīng)常是來自醇的失水的。 + P h M g B rP hP hP hOHO HOAB C無 用 的 切 斷P hTM38 的合成： 若 FGI成 A，則不可避免地產(chǎn)生 C（ Why？）；而轉(zhuǎn)化為 B則失水時只產(chǎn)生 TM38，不會產(chǎn)生 D（ Why？） T M 3 8P hP hP hP hP hO HO HA CB DP hO H P hO +M g B rBT M 3 8i . M g , E t 2 Oi i . M e 2 C = O P hO HP hB rT M 2 6H 3 P O 4P h合 成 :再如下列兩例： 2 P h M g B r+R C H 2 C O 2 E tF G IP hRP h P hRP hP hRP hO HO H會 產(chǎn) 生 兩 種 產(chǎn) 物F G ID i s .+H OOM g B rO H它 失 水 無 法 保 證沒 有 另 一 種 產(chǎn) 物Wittig反應(yīng)合成烯烴： O +P h P h 3 P+P hP h 3 P + B rP hWittig試劑的兩種形式： ( E t O ) 2 P C H C O 2 M e P h 3 P + C H R 1O( 1 ) ( 2 )該反應(yīng)有以下兩個特點： ① 能完全控制雙鍵的位置。 +C NN CC H OC NC H OP+P h 3T M A B再如下列例子： 合成： F G IOHHC 1 0 H 2 1T M T M a+C 1 0 H 2 1 C H O P h 3+PP h 3+PB rP h 3 P8 6 %i . B u L ii i . C 1 0 H 2 1 C H OM C P B A( 1 0 ) T M ( 9 )9 1 % 8 3 %為了保證雙鍵的立體化學(xué)，選作 Wittig試劑的部分要考慮以上因素。 兩種切斷都可，但 B更簡單：六元環(huán)來自 DA反應(yīng)，另一原料來自環(huán)氧烷。R R 39。 a的切斷是很好的，因為MeO與 Me相比是更強的鄰位定位基。 p K a = 2 0T M++堿 , P h C H2B rOP hOP hOP hP hP hOH用三乙代替丙酮即可完成： p K a = 1 0 . 2( 1 )AO E tOOO E tO OO E tO OH O E t( 2 )O E tOOO E tO OP h B rP h C O2?酸 或 堿O E tO OP hOO ?P h? O HP hOP h下列化合物的合成： 也是要用到活化的乙酰乙酸乙酯來引入一個烯丙基型的取代基，然后再水解脫羧。如 TM61 的合成設(shè)計： T M 6 1+P hOP hO H P hC H OM g B r例如：由乙醛、 Ph3P為原料合成 TM： 分析：表面上是一個烯烴，但切斷雙鍵就是一個酮； FGI酮可退回到醇，這個醇就來自丁醛與乙基格氏試劑的加成： T M+C H3C H2M g B rO HOHOHO2 C H3C H O+ P h3P = C H C H3F G IF G I合成如下： K2C r2O7/ H+5 % P d Cr . t .O H( a q )T Mi . C H3C H2M g B ri i . H2OO HOHOHO2 C H3C H OP h3P = C H C H3羧酸的切斷：它可以來自醇的氧化（即把羧酸看成是一個伯醇），也可來自其它羧酸衍生物的水解： 水 解S O C l2o r P C l5R C O C lR C O O C O RR C O O R 39。例如 TM69的合成： 分析如下： T M 6 9P hF G I +P h P h P + P h 3C H O合成：加上