新藥質(zhì)量研究的基本要求與注意事項-wenkub
2023-05-31 12:57:39 本頁面
【正文】 技術(shù)和方法的應(yīng)用等。 固體光照后活性成分殘存率： 1天后 78% 分解物生成 % 2 42% % 3 14%； % 4 1%； % … … … … （國內(nèi)已有多家申報，但研究資料中未見相關(guān)試驗內(nèi)容） 合理選擇試驗方法 HPLC： 分離度好、靈敏度高、定量準確；可配不同的檢測器，用于多類藥物成分的分離檢測。－內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物易開環(huán)、水解，聚合產(chǎn)生高分子聚合物，還可能生成異構(gòu)體；喹諾酮類抗生素對光不穩(wěn)定，還有手性雜質(zhì)問題；酯鍵、醚鍵等易水解，有些取代基易脫落等等，均應(yīng)有所考慮。 注意事項 提高針對性 1）全面查閱文獻，了解該藥有關(guān)物質(zhì)的信息。 對試制樣品進行全面的考察測定，提供數(shù)據(jù)和圖譜。 對反復(fù)出現(xiàn)的含量大于或等于 %的雜質(zhì)進行界定 ， 明確結(jié)構(gòu)歸屬 。 原料藥：對工藝雜質(zhì)和降解物等進行檢 測控制 。一般源自原料藥或制劑的生產(chǎn)過程和貯存期間，這些雜質(zhì)可能是已知的或已確定的 (identified)，也可能是未知的或未確定的（ unidentified） ,包括合成的起始物、副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物及試劑、配位體和催化劑等。隨著國內(nèi)有關(guān)研究指導(dǎo)原則的頒布和技術(shù)要求的明確，研究水平在不斷提高，但仍存在一些薄弱環(huán)節(jié)。在此對有關(guān)物質(zhì)和溶出度研究的基本要求作一介紹，并結(jié)合國內(nèi)新藥研究現(xiàn)狀，對新藥有關(guān)物質(zhì)、溶出度研究以及質(zhì)量研究與標準制定中需注意的問題談幾點個人意見，希望對大家有所幫助。 有關(guān)物質(zhì)研究 降解產(chǎn)物 由于放置時間過長和（或）光照、溫度、 pH或水的作用和（或）賦型劑和（或）包材密封系統(tǒng)反應(yīng)而導(dǎo)致的藥物分子發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的新的分子。 制劑：重點對降解產(chǎn)物和制劑加工過程 中產(chǎn)生的雜質(zhì)進行檢測控制。 提供用于臨床 、 安全性研究 、 穩(wěn)定性試驗所有批次試制樣品的雜質(zhì)檢測的詳細報告 。 常見問題 分離度驗證不充分 ：破壞性試驗 因素不全， 常忽略對光和氧化雜質(zhì)的分離考察 。 2）根據(jù)合成工藝分析可能帶入哪些副產(chǎn)物，包括手性雜質(zhì)和光學(xué)異構(gòu)體。 提高針對性 Nateglinide N(反式 4異丙基環(huán)己基碳酰） D苯丙氨酸 有多晶型、多雜質(zhì)（立體、光學(xué)）、降解產(chǎn)物問題 nateglinide 原料藥 標準中采用三種色譜條件對有關(guān)物質(zhì)、 L異構(gòu)體和順式異構(gòu)體進行檢測控制。 TLC： 分離度較好，適用于限度檢查，應(yīng)有系統(tǒng)適用性實驗控制分離度、靈敏度及定量。 原則：根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)特性選擇適宜的方法。 分離度驗證：用粗品、中間體和降解物。 直接采用主成分的最大吸收波長作為有關(guān)物質(zhì)的檢測波長不妥。 制劑輔料峰的扣除方法應(yīng)明確，且可行。 穩(wěn)定性：要檢測手性雜質(zhì)，考察有無外消旋化發(fā)生。我國新藥研究指導(dǎo)原則要求 ① 水中難溶性藥物制成的口服固體制劑、 ② 因制劑處方與工藝造成臨床療效不穩(wěn)的藥物、 ③ 治療量和中毒劑量相接近的品種應(yīng)進行溶出度的檢測和控制；腸溶制劑和緩控釋制劑則應(yīng)進行釋放度檢查。 緩控釋制劑、定位釋放的制劑釋放度試驗須充分考慮體內(nèi)外相關(guān)性，合理設(shè)定試驗方法和標準。 10％，除非生物等效性支持更寬的范圍。 溶劑的選擇原則如前所述，在可能的條件下應(yīng)兼顧經(jīng)濟、環(huán)保因素。如 HPLC流動相的選擇應(yīng)能將不同組分分離開一樣。后來的研究考察證明兩制劑在不同溶劑中溶出曲線不完全相同，在 中溶出明顯不同。 國產(chǎn)格列奇特片到格列奇特片 II的演變便是一例 格列奇特片 90年代初國內(nèi)產(chǎn)品標準：溶出度采用二法以 900ml為溶劑，100轉(zhuǎn)／分； 30分鐘溶出度限度為標示量的 75％。 10 177。 30 177。 60 177。 Cmax 177。 F 100％ 29％ 國產(chǎn)與進口格列奇特片藥時曲線比較 格列奇特片 II 中國藥典 20xx版收載格列奇特片 II，溶出度采用一法，以 1000ml為溶劑， 150轉(zhuǎn)／分， 1小時溶出度限度不得過標示量的 50％， 3小時不得低于 75％。 基本要求 ：口感良好，快速崩解后無砂礫感，對口腔粘膜無刺激性。 應(yīng)與上市藥品進行全面的對比測試 結(jié)合工藝進行相應(yīng)的質(zhì)量考核分析， 以已有標準為基礎(chǔ)，必要時進行修訂、提高和完善 。 對研制單位申報的質(zhì)量標準進行審核，就標準的完善性及藥品的質(zhì)量可控性提出復(fù)核意見。 樣品檢驗不符合申請人申報標準的，經(jīng)SDA認定后予以退審。
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