新藥質(zhì)量研究的基本要求與注意事項(xiàng)-文庫吧
2025-04-29 12:57 本頁面
【正文】 % or 50ug TDI, which is lower 10mg~100mg %0r 200ug TDI … 100mg~2g %or3mg TDI … 2g % TDI: total Dailly Intake Illustration of the thresholds raw result reported TDI % result(%) 有關(guān)物質(zhì)研究基本要求 根據(jù)實(shí)際情況選擇方法、確定條件 方法學(xué)驗(yàn)證重點(diǎn) 分離度： 用破壞性實(shí)驗(yàn)樣品、粗品、中間體等驗(yàn)證，考察是否能將可能存在的雜質(zhì)分離開。 靈敏度： 以信噪比為 3時(shí)的樣品量作為最低檢測限，考察該方法的靈敏程度。 對試制樣品進(jìn)行全面的考察測定，提供數(shù)據(jù)和圖譜。 常見問題 分離度驗(yàn)證不充分 ：破壞性試驗(yàn) 因素不全， 常忽略對光和氧化雜質(zhì)的分離考察 。 缺少針對性 ： 對工藝和結(jié)構(gòu)相關(guān)的基本分析 不足，對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析極為薄弱。 質(zhì)控不全面 ： 對重復(fù)出現(xiàn)的單一雜質(zhì)分析控 制不夠。 注意事項(xiàng) 提高針對性 1）全面查閱文獻(xiàn)，了解該藥有關(guān)物質(zhì)的信息。 2）根據(jù)合成工藝分析可能帶入哪些副產(chǎn)物，包括手性雜質(zhì)和光學(xué)異構(gòu)體。 3）從藥物結(jié)構(gòu)分析不穩(wěn)定因素及可能產(chǎn)生的降解物、聚合物。如： 223。－內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物易開環(huán)、水解，聚合產(chǎn)生高分子聚合物，還可能生成異構(gòu)體；喹諾酮類抗生素對光不穩(wěn)定，還有手性雜質(zhì)問題；酯鍵、醚鍵等易水解，有些取代基易脫落等等，均應(yīng)有所考慮。 提高針對性 Nateglinide N(反式 4異丙基環(huán)己基碳酰） D苯丙氨酸 有多晶型、多雜質(zhì)（立體、光學(xué)）、降解產(chǎn)物問題 nateglinide 原料藥 標(biāo)準(zhǔn)中采用三種色譜條件對有關(guān)物質(zhì)、 L異構(gòu)體和順式異構(gòu)體進(jìn)行檢測控制。 XRD ： 控制晶型 L異構(gòu)體 手性柱， 210nm檢測 % 甲醇 乙腈（ 1： 1） 順式異構(gòu)體 C18柱， 210nm檢測 , BPS()乙腈（ 3： 7） % 有關(guān)物質(zhì) C18柱， 210nm檢測， 單個(gè) %。 BPS()乙腈－甲醇 總量 % 甲磺酸帕珠沙星 日本富山化學(xué)開發(fā)，對固態(tài)和液態(tài)中光降解產(chǎn)物進(jìn)行了考察；用 HPLC法分離出水溶液中產(chǎn)生的 10種降解產(chǎn)物；固態(tài)產(chǎn)生的 1個(gè)降解物。 固體光照后活性成分殘存率： 1天后 78% 分解物生成 % 2 42% % 3 14%； % 4 1%； % … … … … （國內(nèi)已有多家申報(bào)，但研究資料中未見相關(guān)試驗(yàn)內(nèi)容） 合理選擇試驗(yàn)方法 HPLC： 分離度好、靈敏度高、定量準(zhǔn)確；可配不同的檢測器，用于多類藥物成分的分離檢測。 TLC： 分離度較好，適用于限度檢查，應(yīng)有系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)控制分離度、靈敏度及定量。如阿齊霉素有關(guān)物質(zhì)檢查。 G C： 小分子、低熔點(diǎn)雜質(zhì)的分離檢測，如鹽酸頭孢吡肟中 N甲基吡咯烷的分離檢測。 其他：如凝膠色譜用于高分子聚合物的分離； EC等新技術(shù)和方法的應(yīng)用等。 原則：根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)特性選擇適宜的方法。 鹽酸頭孢吡肟 鹽酸頭孢吡肟 E異構(gòu)體檢查： HPLC法 N甲基吡咯烷（合成原料、降解物）：限度 % 日抗基采用 HPLC 分離，用電導(dǎo)檢測器；國內(nèi)研究利用該物質(zhì)熔點(diǎn)較低的特點(diǎn)，采用 GC 法分離檢測，也是可行的。 阿齊霉素 TLC法檢查有關(guān)物質(zhì)： 對照（ 1） 阿齊＋紅霉素 控制分離度 對照（ 2） 2％阿齊對照液 限度對照 對照（ 3） 1％阿齊對照液 限度對照 特點(diǎn)： 對分離度、靈敏度有控制 有不同濃度的對照，便于準(zhǔn)確加和定量。 合理確定試驗(yàn)條件 色譜柱（填料）、流動相、展開劑要通用易得 流動相：成分從簡， pH最好明確！ 檢測波長 ：應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)而不是主成分的吸收情況確定
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