抗氧化應(yīng)激治療與糖尿病并發(fā)癥的防治-wenkub
2023-01-21 04:34:17 本頁(yè)面
【正文】 大。 ? 對(duì)骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用 27 糖尿病的血管并發(fā)癥 ? 血管內(nèi)皮細(xì)胞直接暴露于高血糖環(huán)境中，是高血糖的所致氧化應(yīng)激主要靶細(xì)胞 ROS通過(guò)激活聚 （ ADP核糖基）聚合酶 (PARP)抑制 GAPDH 細(xì)胞漿 高血糖 ROS↑ PARP↑ 細(xì)胞核 磷酸甘油醛脫氫酶活性下降 GAPDH↓ AGE形成 ↑ 己糖胺通路活性 ↑ 血管并發(fā)癥 多元醇通路 活性 ↑ PKC激活 NFκ B↑ Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2022 線粒體 29 高血糖導(dǎo)致組織損害的 4大途徑 ? 多元醇途徑激活 ? AGE增加 ? PKC激活 ? 己糖胺途徑激活 30 營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩 及運(yùn)動(dòng)缺乏 細(xì)胞內(nèi) 葡萄糖及 FFA 增高、超載 氧化 應(yīng)激 內(nèi)皮細(xì)胞 受損 β細(xì)胞 胰島素分泌 功能受損 肌肉及 脂肪組織 胰島素抵抗 心血管疾病 代謝綜合征 IGT（餐后高血糖） 糖尿?。ㄩL(zhǎng)期高血糖） Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022。 ?內(nèi)皮功能異常是動(dòng)脈粥樣硬化的第一道防線。24:816 16 人體自行制造的抗氧化物質(zhì) Antioxidant insides the body ? 人體內(nèi)有數(shù)種自行制造的抗氧化物質(zhì)，是人體對(duì)抗過(guò)氧化物（自由基）的第一道防線 ? 可以在過(guò)氧化物產(chǎn)生時(shí)即刻發(fā)揮作用 ? 利用氧化 還原作用，將過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為毒害較低或無(wú)害的物質(zhì) 17 人體自行制造的抗氧化物質(zhì) Antioxidant insides the body ? 超氧化物歧化酶（ Superoxide Dismutase, SOD) ? 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（ Glutathione Peroxidase, GSHP) ? 過(guò)氧化氫酶（ Catalase） ? 低分子抗氧化物質(zhì)： Vit C, Vit E, GSH – 清除對(duì)細(xì)胞有毒性作用的自由基 – 生理狀態(tài)下，體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài) 18 氧自由基 ( ROS ) O2－ 高反應(yīng)性氧自由基可與其他分子綁縛在一起，損傷細(xì)胞蛋白和細(xì)胞膜。）等非脂性自由基。 – 氧自由基與多聚不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物如烷自由基（ L）、烷氧基（ LO）、烷過(guò)氧基（ LOO）等屬于脂性自由基 ? 反應(yīng)性氧自由基的性質(zhì)極為活潑，易于失去電子（氧化）或奪取電子（還原），特別是其氧化作用強(qiáng)，具有強(qiáng)烈的引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化、葡萄糖氧化等作用 11 高血糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ ROS)來(lái)源 ? 共同機(jī)制 — 線粒體超氧化物生成過(guò)多 Ref: Brownlee M. Nature. 2022, 13。線粒體內(nèi)的 DNA分子本身也非常易感 線粒體內(nèi) DNA損害 細(xì)胞核內(nèi) DNA損害 細(xì)胞膜損害 細(xì)胞膜 染色體 線粒體 能量 氧自由基（超氧化物）與未配對(duì)電子（黑點(diǎn)） 超氧化歧化酶防御 氫過(guò)氧化物 過(guò)氧化氫酶 機(jī)體抗氧化防御通過(guò)壓制大多數(shù)但不是所有的自由基來(lái)限制損害。（超氧陰離子） HO ?糖尿病早期既已存在內(nèi)皮功能降低 ?在糖尿病前期亦存在內(nèi)皮功能降低 23 24 硝基酪氨酸 (?mol/L) r= p 血糖 (mmol/l) 2型糖尿病患者的氧化應(yīng)激 隨血糖水平升高而增加 Ceriello A et al. Circulation 2022。24:816823. 氧化應(yīng)激 引起胰島素抵抗、糖尿病 和心血管疾病的 “ 共同土壤 ” 31 ROS stress 32 ADA 2022年 Banting 獎(jiǎng) The Pathobiology of Diabetic Complications: A Unifying Mechanism 糖尿病并發(fā)癥的病生理學(xué)：統(tǒng)一機(jī)制 33 氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的共同通路 己糖胺通路活性 ↑ AGE 形成 ↑ 多元醇通路活性 ↑ 視網(wǎng)膜病變 腎臟病變 血管病變 白內(nèi)障 神經(jīng)病變 高血糖 糖尿病晚期并發(fā)癥 氧化應(yīng)激 PKC 激活 氧化應(yīng)激 34 ?過(guò)量的過(guò)氧化物抑制了催化糖分解的 GAPDH(磷酸甘油醛脫氫酶），使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過(guò)度利用。 山梨醇脫氫酶（ SDH）以 NAD為輔酶，將山梨醇轉(zhuǎn)變?yōu)楣恰? ? DEKAN研究 (德國(guó)心臟自主神經(jīng)病變研究， 1997年 ) 54 ?硫辛酸對(duì)于 II型糖尿病葡萄糖代謝及胰島素敏感性的作用 ? 1995年， Jacob等人首次報(bào)道了單次靜脈應(yīng)用1000mg ?硫辛酸可以明顯增加 II型糖尿病人胰島素刺激的代謝清除率（ MCR）以及胰島素敏感性。而且，對(duì) a硫辛酸用于糖尿病神經(jīng)病變的臨床研究也同樣提示效果顯
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