【正文】 第一章 緒論(x249。l249。n),第一頁，共二百七十四頁。,第一節(jié) 概述(ɡ224。i sh249。),一、藥用輔料的概念 藥物：指具有預防、治療、診斷(zhěndu224。n)人的疾病的物質(zhì)，是各種原料藥、原生藥和藥劑的總稱。 藥品：指直接用于預防、治療、診斷人的疾病、有目的的調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應癥、用法用量的各種藥劑，藥品不包括原料藥和原生藥。,第二頁，共二百七十四頁。,劑型(j236。x237。ng)：指任何一種藥物供給臨床使用時，必須適宜于不同的醫(yī)療和預防應用的形式，這些形式統(tǒng)稱為劑型。 原料藥：指通過化學合成、生物發(fā)酵、原生物提取等制得的藥物。 制劑：是根據(jù)藥典或藥政管理部門批準的標準，為適應治療或預防的需要而制備的藥物應用形式的具體品種，稱為藥物制劑，簡稱制劑。 藥物輔料：指任何一種原料藥要提供給臨床使用，必須制成各種不同劑型的藥物制劑，而制劑的制備除原料藥〔通常稱為主藥〕外，還必須參加一些有助于制劑成型、穩(wěn)定、增溶、助溶、緩釋、控釋等不同功能作用的輔料，這些用于制造和調(diào)配藥物制劑的各種必需品，稱為藥物制劑輔料，簡稱藥用輔料。,第三頁，共二百七十四頁。,二、藥用輔料的分類(fēn l232。i) 1.按制劑形態(tài) 氣體、液體、半固體和固體制劑 2.按輔料的化學結(jié)構(gòu) 酸類、堿類、鹽類、醇類、酯類、醚類、纖維素類、單糖類、雙糖類、多糖類等。 3.按制劑劑型 溶液劑、合劑、乳劑、滴眼劑、軟膏劑、片劑、注射劑等。 4.按藥用輔料的用途 溶劑、增溶劑、助溶劑、助懸劑、乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑潤、濕劑、助流劑等40多類。其特點為：〔1〕專一性〔2〕實用性。,第四頁，共二百七十四頁。,第二節(jié) 藥用輔料在藥劑學中的 地位(d236。w232。i)和作用,第五頁，共二百七十四頁。,藥用輔料是藥物制劑存在(cnz224。i)的根底,藥用輔料是藥物制劑存在的物質(zhì)根底，沒有藥用輔料就沒有藥物制劑。 〔一〕劑量小，不利于制成劑型 〔二〕劑量大 原因：1.取用不便 2.儲存、保管(bǎoguǎn)、運輸不便 3.有些藥物自身具有不良的臭味，或?qū)ξ改c道有刺激，或不能口服而需胃腸道外給藥。,第六頁，共二百七十四頁。,藥用輔料可改變藥物的給藥途徑(tj236。ng)和作用方式,硫酸鎂 外用溶液劑 促進血液循環(huán) 注射劑 驚厥、子癇、尿毒癥、破傷風與高血壓性腦病 胰蛋白酶 腸溶性膠囊或片劑 消化藥 注射液 膿胸、肺結(jié)核、肺膿腫、支氣管擴張和血栓性 靜脈炎、毒蛇咬傷 利多卡因 注射劑 局麻 低濃度〔0.2%0.25%〕滅菌(mi232。 jūn)性溶液 注射用青霉素G鉀鹽 粉針劑的溶劑,第七頁，共二百七十四頁。,藥用輔料可改變(gǎibi224。n)藥物的給藥途徑和作用方式,有些藥物口服 1.胃酶類和酸性介質(zhì)破壞 2.對胃刺激性太大 3.經(jīng)胃腸吸收，由于肝臟首過效應，絕大局部被代謝(d224。ixi232。) 藥物的體內(nèi)過程：吸收、分布、代謝、排泄 口服藥物的過程：胃腸吸收入血代謝〔肝臟【經(jīng)門靜脈】 、消化道〕 分布組織排泄〔腎〕 eg:硝酸甘油、左旋多巴,第八頁，共二百七十四頁。,藥用輔料(fǔ li224。o)可影響主藥理化性質(zhì),難溶性藥物，選用適宜的輔料制成鹽、復鹽、酯、絡(luò)合物等前體藥物制劑或固體分散體，以提高溶解度。 eg:灰黃霉素、阿司匹林〔固體分散體〕 具有不良臭味或易揮發(fā)或刺激性大的藥物，可選用適宜的藥物輔料制成包合物、微囊、包衣制劑等，或參加(jiār249。)矯味劑等加以掩蔽或消除。,第九頁，共二百七十四頁。,包合物系指一種分子〔客分子〕被包嵌于另一種分子〔主分子〕的空穴結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u)內(nèi)形成的復合物。,第十頁，共二百七十四頁。,環(huán)糊精包合物在藥劑(y224。oj236。)上的應用,1．掩蓋藥物的不良嗅味和降低刺激性。 2．增加(zēngjiā)藥物的溶解度和溶出度，有利于藥物制劑的制備，提高制劑的生物利用度，減少服藥劑量。 3．提高藥物穩(wěn)定性，防止藥物氧化、光解和防止藥物熱破壞。 4．液體藥物粉末化與防揮發(fā)。 5．減慢水溶性藥物的釋放，調(diào)節(jié)釋藥速度，起緩控釋作用。,第十一頁，共二百七十四頁。,藥用輔料(fǔ li224。o)可增強主藥的作用和療效,降低毒副作用,鏈霉素、氯霉素的苯甲酸酯前體藥物制劑，增強了抗菌活性，降低了毒副作用減少(jiǎnshǎo)了用量 抗癌藥物絲裂霉素C，用乙基纖維素、聚乙烯、鐵酸鹽等輔料制成磁性微球，藥物集中在靶區(qū)范圍，局部血藥濃度高，速效、高效，且減少了用量，降低了全身毒副作用。(靶向制劑),第十二頁，共二百七十四頁。,藥用輔料可影響主藥在體內(nèi)外的釋放(sh236。f224。ng)速度,水溶性注射液、液體制劑、氣霧劑、舌下片劑、沖劑等，一般(yībān)速釋、速效 片劑、油溶性注射劑、粘貼劑、膠囊劑等，一般可達緩釋長效的目的。 雙層制劑，外層速釋，內(nèi)層緩釋,第十三頁，共二百七十四頁。,新藥用輔料的開發(fā)和應用是不斷改進和提高(t237。 gāo)制劑質(zhì)量的關(guān)鍵,傳統(tǒng)(chu225。ntǒng)的輔料不能在產(chǎn)品質(zhì)量上有大幅度提高 eg:復方新諾明片，用HPMC，溶出度40~50%80% 喉包衣易吞咽，腸包衣有效，潤滑劑助流劑生產(chǎn)效率，硬脂酸鎂植物源性代替動物源性 三效—高效、速效、長效 三小—毒性小、副作用小、劑量小,第十四頁，共二百七十四頁。,第三節(jié) 國內(nèi)外藥用輔料的開展(fāzhǎn)狀況,我國藥物制劑輔料的開展現(xiàn)狀及展望 湯劑誕生〔公元前1766年〕 東漢張仲景 栓劑、洗劑(xǐ j236。)、軟膏、糖漿、丸劑、肝器制劑等〔公元131~201年〕 晉代葛洪，唐代孫思邈 ?本草綱目?劑型近40種，中藥輔料數(shù)10種 20世紀60年代中至70年代末 極左路線影響開展緩慢，導致與國外差距加大,第十五頁，共二百七十四頁。,國內(nèi)外差距表現(xiàn)(biǎoxi224。n)： 1.中小型企業(yè)仍然用傳統(tǒng)藥用輔料 2.藥物輔料的專業(yè)化生產(chǎn)能力遠未成型 3.新藥用輔料品種仍然較少 4.對新藥用輔料的應用研究還很落后,第十六頁，共二百七十四頁。,國外藥用輔料的現(xiàn)狀(xi224。nzhu224。ng)和開展趨勢 開展現(xiàn)狀 1.新輔料不斷涌現(xiàn)，品種全，規(guī)格全 2.生產(chǎn)專業(yè)化，管理現(xiàn)代化 3.藥用輔料專業(yè)生產(chǎn)廠家，不僅重視開發(fā)新品種、新規(guī)格、新型號，重視藥用輔料質(zhì)量，還特別重視新藥用輔料的應用研究 4.制劑生產(chǎn)廠家不僅關(guān)注引用和使用新輔料用以開發(fā)新制劑，還十分重視藥用輔料的質(zhì)量。 5.開發(fā)大批新藥用輔料 6.重視將研究成果直接轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，重視成果的推廣應用,第十七頁，共二百七十四頁。,國外藥用輔料的現(xiàn)狀和開展趨勢 國外輔料開發(fā)重點 1.優(yōu)良的緩釋、控釋材料 2.優(yōu)良的腸溶、胃溶材料 3.高效崩解劑和具有良好流動性、可壓性、黏合性的填充(ti225。nchōng)劑和黏合劑 4.具有良好流動性、潤滑性的助流劑、潤滑劑 5.無毒高效的透皮促進劑 6.適合多種藥物制劑需要的復合輔料,第十八頁，共二百七十四頁。,第一章 外表(biǎomi224。n)活性劑,第十九頁，共二百七十四頁。,荷葉上的水珠的外表張力作用(zu242。y242。ng)現(xiàn)象,第二十頁，共二百七十四頁。,第一節(jié) 外表(biǎomi224。n)活性劑概述,純液體在一定溫度有一定的外表張力，是液體的物理常數(shù)。 當在水中參加無機鹽或糖類物質(zhì)時，那么水的外表張力略有升高。 當在水中參加低級脂肪醇、脂肪酸時，那么水的外表張力下降，稱此類物質(zhì)為水的外表活性物質(zhì)。 當在水中參加油酸鈉、十二烷基硫酸鈉時，那么水的外表張力能夠顯著(xiǎnzh249。)的降低。,第二十一頁，共二百七十四頁。,一、定義 外表活性劑(surfactant)是指那些具有很強外表活性、能使液體(y232。tǐ)的外表張力顯著下降的物質(zhì)。,圖1 外表張力(biǎomi224。nzhāngl236。)等溫線,第二十二頁，共二百七十四頁。,兩親結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u),二、外表(biǎomi224。n)活性劑的結(jié)構(gòu)特點,第二十三頁，共二百七十四頁。,三、外表(biǎomi224。n)活性劑的分類,第二十四頁，共二百七十四頁。,一、離子(l237。zǐ)外表活性劑,高級脂肪酸鹽： ①通式：(RCOO)nMn+ ②分類：一價金屬皂(鉀、鈉皂)；二價或多價皂(鉛、鈣、鋁皂)；有機胺皂(三乙醇胺皂) ③性質(zhì)：具有良好的乳化能力，易被酸及多價鹽破壞，電解質(zhì)使之鹽析。 ④應用(y236。ngy242。ng)：具有一定的刺激性，用于外用制劑〔軟膏劑〕。,〔一〕陰離子外表(biǎomi224。n)活性劑,第二十五頁，共二百七十四頁。,硫酸化物 ①通式：ROSO3M+ ②分類：硫酸化油(硫酸化蓖麻油)；高級脂肪醇硫酸脂(十二烷基硫酸鈉，SDS) 。 ③性質(zhì)：可與水混溶，乳化性很強，穩(wěn)定、耐酸、鈣，易與一些高分子陽離子藥物發(fā)生沉淀。 ④應用：代替肥皂(f233。iz224。o)洗滌皮膚；有一定刺激性，主要用于外用軟膏的乳化劑。有時也用于片劑等固體制劑的潤濕劑或增溶劑。,第二十六頁，共二百七十四頁。,磺酸化物 ①通式：RSO3M+ ②分類：脂肪族磺酸化物，如二辛琥珀酸磺酸鈉；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸鈉，常用洗滌劑；烷基苯磺酸化物；膽酸鹽，如牛磺膽酸鈉。 ③性質(zhì)：水溶性, 耐酸、鈣、鎂鹽性比硫酸化物差, 不易水解(shuǐjiě)。 ④應用： 黏度低、去污力、油脂分散力都強，常用優(yōu)良洗滌劑。,第二十七頁，共二百七十四頁。,1.結(jié)構(gòu)：季銨鹽類化合物，帶正電荷。 2.特點：水溶性大，在酸性和堿性溶液中較穩(wěn)定，具有良好的外表活性和殺菌作用。但易與一些大分子陰離子藥物發(fā)生沉淀。 3.應用：殺菌；防腐；毒性大，主要用于皮膚、粘膜和手術(shù)器械的消毒。 4.常用(ch225。nɡ y242。nɡ)品種：①苯扎氯銨(潔爾滅)；②苯扎溴銨 (新潔爾滅),〔二〕陽離子外表(biǎomi224。n)活性劑,第二十八頁，共二百七十四頁。,分子結(jié)構(gòu)上同時(t243。ngsh237。)具有正負電荷基團的外表活性劑，隨介質(zhì)的pH可成陽或陰離子型。 卵磷脂：不溶于水，可作注射用乳劑的乳化劑、脂質(zhì)體主要原料； 氨基酸型和甜菜堿型兩性離子型外表活性劑。后者最大優(yōu)點：適用于任何pH溶液，在等電點時也無沉淀。 性質(zhì)：堿性水溶液中呈陰離子性質(zhì)，去污力強； 酸性水溶液中呈陽離子性質(zhì)，殺菌力強。,〔三〕兩性離子外表(biǎomi224。n)活性劑,第二十九頁，共二百七十四頁。,1.結(jié)構(gòu)組成 ①親水基團 (甘油、聚乙二醇、山梨醇)； ②親油基團(長鏈脂肪酸、長鏈脂肪醇、烷基或芳基)； ③親水基和親油基以酯鍵、醚鍵結(jié)合 2.性質(zhì)： 毒性小，不解離，不受pH的影響(yǐngxiǎng)；能與大多數(shù)藥物配伍，廣泛應用于外用、內(nèi)服、注射制劑。,二、非離子(l237。zǐ)外表活性劑,第三十頁，共二百七十四頁。,〔一〕脂肪酸甘油酯 種類：有脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯。 性質(zhì)：不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸， HLB為3~4。 應用(y236。ngy242。ng)：主要用作W/O型輔助乳化劑。,常用(ch225。nɡ y242。nɡ)品種,第三十一頁，共二百七十四頁。,〔二〕多元醇型 1.蔗糖脂肪酸酯 種類：單酯、二酯、三酯及多酯。 性質(zhì)：在酸、堿及酶等作用下易水解成游離脂肪酸和蔗糖， HLB為5~13。溶于丙二醇、乙醇(yǐ chn)，但不溶于水，但在水和甘油中加熱可形成凝膠。 應用：主要用作O/W型乳化劑、分散劑。,常用(ch225。nɡ y242。nɡ)品種,第三十二頁，共二百七十四頁。,2.脂肪酸山梨(shān l237。)坦〔司盤類 Spans〕,不溶于水，易溶于乙醇，酸、堿和酶作用易水解(shuǐjiě)，HLB值小，常用作W/O型乳化劑。 司盤20〔月桂山梨坦〕 司盤40〔棕櫚山梨坦〕 司盤60〔硬脂山梨坦〕 司盤65〔三硬脂山梨坦〕 司盤80〔油酸山梨坦〕 司盤85〔三油酸山梨坦〕,司盤分子(fēnzǐ)通式,常用品種,第三十三頁，共二百七十四頁。,3. 聚山梨(shān l237。)酯 ( 吐溫 Tweens),易溶于水和乙醇，酸、堿和酶作用易水解，HLB值大，常用作O/W型乳化劑、增溶劑(r243。ngj236。)、分散劑和潤濕劑。 聚山梨酯20(吐溫20) 聚山梨酯 40(吐溫40) 聚山梨酯60(吐溫60) 聚山梨酯65(吐溫65) 聚山梨酯80(吐溫80) 聚山梨酯85(吐溫85),吐溫分子(fēnzǐ)通式,常用品種,第三十四頁，共二百七十四頁。,1.聚氧乙烯脂肪酸酯〔賣澤類，Myrij〕 通式：RCOOCH2(CH2O CH2)nCH2OH 品種： Myrij45 Myrij49 Myrij51 Myrij 52 Myrij53 應用：具有(j249。yǒu)較強水溶性，乳化能力強，作增溶劑和O/W型乳化劑。,〔三〕聚氧乙烯(yǐ xī)型,常用(ch225。nɡ y242。nɡ)品種,第三十五頁，共二百七十四頁。,2.聚氧乙烯脂肪醇醚 通式：RO(CH2O CH2)nH 產(chǎn)品: 〔1〕芐澤類(Brij)，如Brij30 、Brij35，作O/W乳化劑。 〔2〕西土馬哥(cetomacrogol)為O/W型乳化劑 或揮發(fā)油增溶劑。 〔3〕平平加O(perogol O) 〔4〕埃莫爾弗(emlphor) 易溶于水和醇及多種有機溶劑， HLB為12~18，具有(j249。yǒu)較強親水性，乳化能力強，作增溶劑和O/W型乳化劑。,常用(ch225。nɡ y242。nɡ)品種,第三十六頁，共二百七十四頁。,又泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普朗尼克 (Pluronic) 通式：HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH 性質(zhì)：為淡黃色液體或固體；分子量1000~10000以上；HLB值為0.5~30；聚氧丙烯為親油基；聚氧乙烯為親水性基；具有乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。 Poloxamer188 (pluronic F68)特點：無毒、無抗原性、無致敏性、無刺激性、化學性質(zhì)穩(wěn)定，可作為靜脈乳劑(rǔj236。)o/w型乳化劑， 用本品制備的乳劑(rǔj236。)能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。,3.聚氧乙烯聚氧丙烯(bǐnɡ xī)共聚物,常用(ch225。nɡ y242。nɡ)品種,第三十七頁，共二百七十四頁。,第二節(jié) 外表(biǎomi224。n)活性劑的根本性質(zhì),〔一〕膠束的形成——臨界膠束濃度 膠束〔micelles)：當水溶液內(nèi)外表活性劑分子數(shù)目不斷增加時，依靠自身的范德華力相互聚集(j249。j237。)，形成親油基向