【正文】 新版 GMP “ 廠房與設(shè)施 、設(shè)備 ” 培訓(xùn) 中山海濟(jì)醫(yī)藥生物工程股份有限公司 田承華 實(shí)施 GMP的目的 2 ?保證藥品質(zhì)量 ?防止生產(chǎn)中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯(cuò)的產(chǎn)生。 污染、混淆和人為差錯(cuò) 目 錄 ● 本章修訂的目的 ● 《廠房與設(shè)施》的主要內(nèi)容 ● 與 98版相比主要的變化 ● 關(guān)鍵條款的解釋 本章修訂的目的 ● 廠房與設(shè)施是藥品生產(chǎn)的重要資源之一，需要根據(jù)藥品生產(chǎn)不同產(chǎn)品劑型的要求，設(shè)置相應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境，最大避免污染、混淆和人為差錯(cuò)的發(fā)生，將各種外界污染和不良的影響減少到最低，為藥品生產(chǎn)創(chuàng)造良好生產(chǎn)條件。 ● 企業(yè)應(yīng)按照規(guī)范、合理的設(shè)計(jì)流程進(jìn)行設(shè)計(jì)，組織懂得產(chǎn)品知識(shí)、規(guī)范要求、生產(chǎn)流程的專業(yè)技術(shù)人員來(lái)進(jìn)行設(shè)施的規(guī)劃與設(shè)計(jì)，質(zhì)量管理部門(mén)應(yīng)負(fù)責(zé)審核和批準(zhǔn)設(shè)施的設(shè)計(jì)并組織相關(guān)驗(yàn)證予以確認(rèn)其性能夠滿足預(yù)期要求。 《廠房與設(shè)施》的主要內(nèi)容 ● 廠區(qū)的選擇、設(shè)計(jì) 。 ● 廠房與設(shè)施的維護(hù)管理； ● 必要的通風(fēng)、照明、溫度、適度和通風(fēng)設(shè)施的設(shè)計(jì)、安裝和運(yùn)行于維護(hù)； ● 廠房與設(shè)施必要的防蟲(chóng)等衛(wèi)生裝置的設(shè)置； ● 生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)與質(zhì)量控制區(qū)等不同區(qū)域的基本功能。 與 98版相比主要的變化 ● 98版廠房與設(shè)施共 23條， 2023年版將廠房與設(shè)施條款增至33條； ● 增加廠房與設(shè)施的總的設(shè)計(jì)原則 最大限度污染，交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生 ● 根據(jù)不同區(qū)域要求規(guī)定基本要求 生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評(píng)估 明確藥品與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求 ● 關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化 潔凈等級(jí)的變化，采用 ISO 14644標(biāo)準(zhǔn) 強(qiáng)調(diào)具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求 不同潔凈等級(jí)直接的壓力為 10Pa 非無(wú)菌藥品藥品暴露操作去結(jié)晶化級(jí)別 參照 “D” 級(jí)設(shè)置。 增加撲塵控制的系統(tǒng)要求 第一節(jié) 原則 第三十八條 廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。 ● 新增條款 ● 提出廠房選址、設(shè)計(jì)、建設(shè)與維護(hù)總的控制原則，防范風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。 7 第一節(jié) 原則 第三十九條 ： 應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。 ● 新增條款 ● 增加對(duì)廠房選址時(shí)需要控制的原則性要求，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)防范 ● 廠房選址應(yīng)避免其周?chē)h(huán)境的影響，如廠房地理位置 制藥企業(yè) 所處的周邊環(huán)境是否遠(yuǎn)離污染源。例如：鐵路、碼頭 、 機(jī) 場(chǎng)、火電廠、垃圾處理場(chǎng)等等。另外，需要考慮其廠區(qū)地理位置的常年主導(dǎo)風(fēng)向，是否處于污染源的上風(fēng)向側(cè)，避免受到污染的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。 第一節(jié) 原則 第四十條 ： 企業(yè)應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)當(dāng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房?jī)?nèi)的人、物流走向應(yīng)合理。 ● 完善條款 ● 在 98版規(guī)范第 8條的基礎(chǔ)上，提出廠區(qū)和廠房?jī)?nèi)的人、物流走向應(yīng)合理的要求。廠區(qū)人流與貨流分離；廠房?jī)?nèi)要分別設(shè)置人、物流入口，并符合工藝路線，同時(shí)考慮廢棄物出口。 ● 廠區(qū)內(nèi)的主要污染風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源是道路揚(yáng)塵，塵土飛揚(yáng)等風(fēng)險(xiǎn)，將增加大氣中的含塵量。 ●生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙，廠房建筑布局應(yīng)考慮風(fēng)向的影響，動(dòng)物房、鍋爐房、產(chǎn)塵車(chē)間等潛在污染源應(yīng)位于下風(fēng)向。 第一節(jié) 原則 第四十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)廠房進(jìn)行適當(dāng)?shù)木S護(hù)，并確保維修活動(dòng)不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)按照詳細(xì)的書(shū)面操作規(guī)程對(duì)廠房進(jìn)行清潔或必要的消毒。 ● 完善條款 ● 根據(jù)原 98版規(guī)范第四十八條款的基礎(chǔ)上，提出對(duì)廠房定期維護(hù)的管理要求。 ● 廠房維護(hù)操規(guī)程應(yīng)包括定期進(jìn)行檢查、制定整改措施，并進(jìn)行跟蹤確認(rèn)的要求。 第一節(jié) 原則 第四十二條 ： 廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰鳌囟?、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響。 新增條款 增加廠房設(shè)施需要有相應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境條件，以滿足藥品生產(chǎn)和貯存的要求，并保證生產(chǎn)設(shè)備及輔助生產(chǎn)設(shè)備的性能始終得到保持。 相關(guān)的設(shè)備是對(duì)照明、溫度、濕度和通風(fēng)有要求的設(shè)備，包括生產(chǎn)設(shè)備與必要公用系統(tǒng)設(shè)備，如制水機(jī) /HVAC機(jī)組等。 ? 適當(dāng)?shù)恼彰鳎嚎紤]區(qū)域的功能和產(chǎn)品性能 （潔凈室（區(qū)）應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照度。主要工作室一般照明的照度值不宜低于 300LX；輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化和物料凈化用室（區(qū)）不宜低于 150LX，光照均勻度 ≥ 。對(duì)照度有特殊要求的生產(chǎn)部位可設(shè)置局部照明）。 適當(dāng)?shù)臏亍穸?、壓差：?yīng)與其生產(chǎn)及工藝要求相適應(yīng)，無(wú)特殊要求時(shí)，溫度在1826℃ ，相對(duì)濕度在 45%65%為宜。 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于 10Pa。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。產(chǎn)生粉塵的操作間與相鄰的房間應(yīng)呈相對(duì)負(fù)壓。 第一節(jié) 原則 第四十三條 廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲(chóng)或其它動(dòng)物的進(jìn)入。應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲(chóng)劑，煙熏劑等對(duì)設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染 ● 完善條款 ● 在 98版規(guī)范第十條款的基礎(chǔ)上，提出在設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮防止昆蟲(chóng)或其它動(dòng)物進(jìn)入的裝置。另外，強(qiáng)調(diào)避免使用化學(xué)方法進(jìn)行滅鼠、滅蟲(chóng)對(duì)產(chǎn)品帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)的要求。 ● 不強(qiáng)求具體的做法，關(guān)注效果 第一節(jié) 原則 第四十四條 應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道。 ● 新增條款 ● 配合本規(guī)范的第 33條的實(shí)施在加廠房設(shè)計(jì)和安裝時(shí)，需要增加防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入的控制要求。 ● 另外也強(qiáng)調(diào)在廠房設(shè)計(jì)時(shí)，生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的通道的要求，以防止污染、交叉污染和差錯(cuò)的發(fā)生。 第一節(jié) 原則 第 四十五 條 ： 應(yīng)當(dāng)保存廠房、公用設(shè)施、固 定管道建造或改造后的竣工圖紙。 ● 新增條款 ● 增加按照相關(guān)法規(guī)要求，對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)施的竣工圖予以保持的要求，確?？⒐D的信息與現(xiàn)場(chǎng)一致，以保證設(shè)施維護(hù)、設(shè)備驗(yàn)證、變更控制等工作有效實(shí)施。 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) ● 生產(chǎn)廠房的設(shè)置應(yīng)能滿足產(chǎn)品工藝和生產(chǎn)管理需要；生產(chǎn)廠房的設(shè)計(jì)從設(shè)施布局、 HVAC、關(guān)鍵操作工序操作間的設(shè)置： ● 企業(yè)應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性和預(yù)定用途，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的共用、專用或獨(dú)立，操作間壓差、廢氣排放、進(jìn)排風(fēng)口的設(shè)置應(yīng)考慮降低污染和交叉污染。 ● 生產(chǎn)廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理布局，潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。 ● 生產(chǎn)廠房應(yīng)具備一定的輔助設(shè)施，滿足正常生產(chǎn)的需要。 第一節(jié) 原則 本節(jié)回顧： 廠區(qū)內(nèi)外環(huán)境 人、物流設(shè)置 廠房?jī)?nèi)基本條件 防昆蟲(chóng)及其他動(dòng)物 維護(hù)措施 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) 第四十六條 為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求： （一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告； （二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類(lèi)）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類(lèi)藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口； （三）生產(chǎn) B．肉酰胺結(jié)構(gòu)類(lèi)藥品、性激素類(lèi)避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)； （四）生產(chǎn)某些激素類(lèi)、細(xì)胞毒性類(lèi)、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理； （六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。 第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū) ● 完善條款 ● 本條款根據(jù) 98版規(guī)范第九條、第二十條、第二十一條等三個(gè)條款的內(nèi)容重新編寫(xiě)，根據(jù) 98版實(shí)施中出現(xiàn)概念容易混淆、規(guī)定較為分散的情況，修訂為一個(gè)條款。 ● 增加對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備數(shù)個(gè)產(chǎn)品公用的評(píng)估要求。評(píng)估報(bào)告對(duì)公用設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應(yīng)癥、處方成分的分析、設(shè)施與設(shè)備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留水平等項(xiàng)目進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以此確定共用設(shè)施與設(shè)備的可行性。 ● 對(duì)于需獨(dú)立設(shè)施或獨(dú)立設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品類(lèi)型重新進(jìn)行了劃分。 ● 對(duì)于生產(chǎn)設(shè)施和