激素類藥物3(已修改)
2025-02-18 23:23 本頁面
【正文】 知識回顧 一、甾體雌激素： 雌二醇 二、非甾體雌激素： 已烯雌酚 三、抗雌激素： 枸櫞酸他莫昔芬 四、雄性激素： 丙酸睪酮 五、蛋白質(zhì)同化激素：司坦唑醇 六、抗雄激素：氟他胺 四、孕激素 ? 孕激素與雌激素共同維持女性 生殖周期 及女性生理特征 。 ? 天然來源的孕激素： 黃體酮 及 17a羥基黃體酮 。 月經(jīng)周期與激素變化 紅色為孕激素；蘭色為雌激素 藥理作用 ?主要用于 保護妊娠 ； ?與雌激素配伍用作口服 避孕藥 ； ?用于雌激素 替補治療 （作為抵消副作用的用藥）。 ?1903年，發(fā)現(xiàn)將受孕后的黃體移去，導致妊娠中止： –有 維持妊娠 的作用； ?1914年，揭示黃體能抑制動物排卵 –天然的 避孕 藥。 發(fā)展概況 ?1934年若干研究組從孕婦尿中分離出黃體酮； ?1年后確定化學結(jié)構(gòu)（△ 43酮的C21甾體）； ?1937年，揭示純凈的黃體酮能單獨維持動物的妊娠。 ?除生殖系統(tǒng)外，黃體酮還是體內(nèi)生物合成皮質(zhì)激素、雄激素和雌激素的 前體 。 （一）黃體酮 ? 排卵后，破裂的卵泡組織形成黃體，黃體產(chǎn)生黃體酮； ? 黃體酮和 17a羥基黃體酮 口服無效 ； 結(jié)構(gòu) 黃體酮的結(jié)構(gòu)改造 ? 孕酮類化合物失活的主要途徑 – 6位羥基化 – 1 17位 氧化 – 20二酮被 還原成二醇 ?在 睪酮 的 17位引入乙炔基，得到第一個口服有效的 炔孕酮 （妊娠素）； （ 1） 口服 孕激素 ?口服活性比黃體酮強 15倍； ?保留 1/10睪酮 的雄性激素活性。 ? 19去甲基，得 炔諾酮 ，口服活性比妊娠素強 5倍； ? 雄性激素活性僅為睪酮的 1／ 20，治療量少有男性化副作用 。 C C HOO HO HOC C H 結(jié)構(gòu)特點 ? 19去甲基 雄甾烷 將 乙炔基做為取代基 A環(huán)保持△ 43酮的結(jié)構(gòu)特征 ? 19去甲基 孕甾烷 將 乙炔基做為母核的一部分 ? 雌甾烷 – 19無甲基 C C HOO HO HOC C H ? 17a羥基黃體酮： –乙?；?后，口服活性增加，為炔諾酮的1/100； –己酰化 后，為長效孕激素，其油劑注射一次延效 1月 。 R = C H 3 乙 酸 羥 孕 酮R = C 5 H 1 1 己 酸 羥 孕 酮炔 諾 酮N o r e t h i s t e r o n eO HO OOOOR ? 在 17α乙酰氧基黃體酮的基礎上 在 C6引入甲基，得到強效口服孕激素，活性是炔諾酮的 20倍。 （ 2） 強效 口服孕激素 OOO O醋酸甲羥孕酮 ?C6引入甲基， 7位引入雙鍵，活性是炔諾酮的 12倍。 OOO O醋酸甲地孕酮 ?C6引入氯原子， 7位引入雙鍵，活性是炔諾酮的 50倍。 OClOO醋酸氯地孕酮 17 ? 乙酰氧基黃體酮 6 位取代基對活性的影響 取代基 相對孕激素活性 取代基 相對孕激素活性 6 ? Br 15 △6 300 6 ? F 50 △6 6 CH 3 500 6 ? Cl 60 △6 6 F 900 OOOOR 相對活性＝ 1 6 ? CH 3 260 △6 6 Cl 3500 孕激素活性強： 6位取代基占有 a位（熱力學穩(wěn)定結(jié)構(gòu)），氧化代謝速度減慢。 醋酸甲羥孕酮 OOH HHHO O化學名： 6a甲基 17a羥基孕甾 4烯 3，20二酮醋酸酯； 安宮黃體酮。 結(jié)構(gòu)與命名： （二）代表藥 作用與用途 ?先兆流產(chǎn)，習慣性流產(chǎn)、痛經(jīng)、閉經(jīng)等； ?晚期乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，前列腺癌和腎癌，與化療藥合用，可增加療效。 （三）孕激素的構(gòu)效關系 OO?4 3 酮 是 必 需 基 團 ，否 則 失 去 活 性1 7 位 若 有 ? 羥 基 取 代 ， 若 再 進 行 乙 酰 化則 使 其 產(chǎn) 生 口 服 活 性可 以 是 甲 基 ， 也 可 以 是 乙 基 ，都 保 留 孕 激 素 活 性1 6 位 取 代 如 鹵 素 等可 增 加 孕 激 素 活 性若 引 入 ?6與 ?4形 成 共 軛 雙 鍵則 增 強 孕 激 素 活 性6 位 可 以 被 甲 基 、 鹵 素 取代 ， 能 增 加
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