【正文】 化學(xué)藥品制劑制備工藝放大研究與工藝驗證（固體制劑示例）生產(chǎn)技術(shù)部 陳彥1主要內(nèi)容 Main Content第一部分：實驗室研究 Lab Stage第二部分：工藝放大研究 Scaleup第三部分：工藝驗證 Process Validation第四部分： FDA檢查 FDA lnspection第五部分：清洗監(jiān)測和研發(fā)報告 cleaning monitot＆ Development Report2　　　 第一部分 PART 1 實驗室研究 Lab Stage3幾個概念的含義實驗室批次 :常指采用實驗室設(shè)備進行的小批量生產(chǎn)的批次，通常批量為－ 2kg或 10,000制劑單位，具體可根據(jù)實驗室設(shè)備能力確定。工藝放大批次：常指采用中試設(shè)備進行的較大批量生產(chǎn)的批次，通常批量為 5－ 20kg或 100,000制劑單位，具體可根據(jù)中試設(shè)備能力確定。BE批次：指采用中試或車間設(shè)備，在 GMP條件下生產(chǎn)的批次，批量至少100,000制劑單位。工藝驗證批次 :指采用車間生產(chǎn)設(shè)備，在 GMP條件下進行的大批量生產(chǎn)的批次，批量由設(shè)備和市場確定。4固體制劑研發(fā)至上市的幾個階段實驗室處方工藝研究 －通過外觀、硬度、崩解時限、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)等的初步研究基本確定　　　　處方和工藝，并進行初步的穩(wěn)定性研究。中試工藝放大研究 －確定產(chǎn)品中試工藝放大的工藝參數(shù)或范圍，并考察關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的符合　　　　性，如混合均勻度、含量均勻度、溶出曲線、穩(wěn)定性等，優(yōu)化并確定處方　　　　工藝。中試臨床樣品生產(chǎn) －根據(jù)中試工藝放大研究確定的處方工藝進行臨床樣品的生產(chǎn)，要求生產(chǎn)全　　　　過程符合 GMP要求。工藝驗證與上市 －通過連續(xù) 3批的車間生產(chǎn)和詳細的取樣分析，驗證處方工藝能始終生產(chǎn)出　　　　符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。5固體制劑實驗室研究的主要內(nèi)容★ 資料查閱與分析★ 分析方法的初步研究★ API性質(zhì)的研究 粒度、晶型、吸濕性、溶解性、降解情況等?！? 原研藥的獲取與分析★ 撰寫綜述報告★ 原輔料相容性研究★ 處方工藝研究與發(fā)展★ 溶出曲線和有關(guān)物質(zhì)的研究★ 其它影響質(zhì)量關(guān)鍵因素的研究 如 API粒度、輔料用量變動、不同片劑硬度等。★ 初步的穩(wěn)定性實驗（包裝材料和篩選）6資料查閱原研藥說明書信息★ 了解原研藥規(guī)格、確定仿制藥規(guī)格?！? 了解 API性狀和溶解性。★ 了解原研藥使用的輔料，推測原研藥使用的工藝，為仿制 藥輔料和工藝的選擇提供參考?！? 了解原研藥外形、刻字、顏色、包裝規(guī)格和包裝材料，為 仿制藥研發(fā)提供參考?！? 了解藥物生物學(xué)性質(zhì)?！? 其它信息。7資料查閱 API信息? 外形，堆密度，可壓縮性，粒度? 晶型? 鹽型? 溶解性（不同 PH，不同溶劑是）? 吸濕性? 降解特性及降解途徑? 貯存條件8原研藥分析 片重、硬度、脆碎度、崩解時限 尺寸、顏色 溶出曲線（不同介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、甚至表面活性劑的影響） 有關(guān)物質(zhì) 規(guī)格翻倍的片劑片重是否翻倍？ 規(guī)格不成倍的片劑片重是否相等？ 原研藥采用濕法制粒還是直接壓片工藝？9初始處方的形成 充分分析 API性質(zhì)和原研藥后，我們基本可以形成自己的研發(fā)思路。 API大致要求（在實驗中進一步完善要求） （暫無法確定的可以通過原輔料相容性實驗和實驗室批次確定） ，選用與主藥相容的輔料，剔除與主藥不相容的輔料。 。 （包括制粒和包衣） （ 暫不能確定的可以通過實驗進一步確定 ）10處方與工藝發(fā)展 處方工藝的評價方法：溶出曲線與原研藥相似（減小 BE失敗的風(fēng)險） 對易溶易滲的藥物可以不比較溶出曲線，一般 15分 80%也不作評判。片劑硬度對溶出曲線的影響 確定適宜的片劑硬度，在研發(fā)階段應(yīng)確定（包括實驗室階段和工藝放大研究階段）API粒度對溶出曲線的影響 制定適宜的 API粒度標(biāo)準(zhǔn)，從源頭控制產(chǎn)品質(zhì)量11處方與工藝發(fā)展處方工藝的評價方法：處方工藝應(yīng)能控制有關(guān)物質(zhì)的增長 與原研藥具有相似的有關(guān)物質(zhì)增長趨勢或更緩，保證藥物安全性。具有可生產(chǎn)性 應(yīng)結(jié)合工業(yè)化設(shè)備考慮，包括目前條件是否可直接實現(xiàn)生產(chǎn)等，在能保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下處方工藝應(yīng)簡單有效。具有良好的片劑含量均勻度 質(zhì)量均一的保證12不同工藝的特點濕法制粒：優(yōu)點：適用范圍廣，良好的含量均勻度，良好的顆粒流動性，　　　粉塵減少，適用于高主藥含量處方，對輔料粒度要求相　　　對較低等。缺點：工藝復(fù)雜，成本高，工藝放大難度相對較大，工藝中需　　　要用到溶劑，不適用于濕敏性物料。溶劑還使晶型變化　　　的可能性加大。13不同工藝的特點干法制粒優(yōu)點：適用范圍較廣，改善顆粒均一性，控制堆密 度，減少粉塵，無溶劑使用，適用于濕敏性 物料，較容易放大，成本較低。缺點： 2次壓縮可能引起可壓性問題，影響片劑硬度。14不同工藝的特點直接壓片：優(yōu)點：工藝簡單，成本最低。缺點：需要通過輔料改善流動性，適用范圍有限。對輔料粒度　　　要求嚴(yán)格。注：越來越多的流動性和可壓性均良好的輔料以及增加強制攪　　拌的混合設(shè)備增大了直接壓片的適用范圍，因此直接壓片　　工藝將是一個趨勢。15初始穩(wěn)定性研究目的：1. 得到產(chǎn)品初始穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，作為產(chǎn)品進一步放大生產(chǎn)的基礎(chǔ)。2. 篩選包裝材料，選擇依據(jù)為產(chǎn)品特性和市場需求。常用備選包裝材料有：★ PVC/Al★ PVC/PVDC/Al★ PVC/PE/PVDC/Al★ Al/Al★ HDPE Bottle16第二部分 PartⅡ工藝放大研究Scaleup17中試工藝放大研究的實施條件★ 實驗室階段研究工作較為充分 （小試報告） 完成連續(xù) 2~3批的實驗室批次生產(chǎn) （ 10000片） 溶出曲線與原研藥有較好的匹配 初步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)證實產(chǎn)品雜質(zhì)得到控制 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素已經(jīng)探明★ 工藝評估結(jié)果應(yīng)較易實現(xiàn)中試