【正文】 第六章 藥理學(xué)第一節(jié)　腎上腺皮質(zhì)激素類藥物　　腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical　hormones）是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，屬甾體類化合物?？煞譃槿悾孩冫}皮質(zhì)激素（mineralocorticoids），由球狀帶分泌，有醛固酮（aldosterone）和去氧皮質(zhì)酮（desoxycortone, desoxycorticosterone）等。②糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids），由束狀帶合成和分泌，有氫化可的松（hydrocortisone）和可的松（cortisone）等，其分泌和生成受促皮質(zhì)素（ACTH）調(diào)節(jié)。③性激素，由網(wǎng)狀帶所分泌，通常所指腎上腺皮質(zhì)激素，不包括后者。臨床常用的皮質(zhì)激素是指糖皮質(zhì)激素。【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為甾核（圖1），構(gòu)效關(guān)系非常密切：①C3的酮基、C20的羰基及C45的雙鍵是保持生理功能所必需；②糖皮質(zhì)激素的C17上有OH；C11上有=O或OH；③鹽皮質(zhì)激素的C17上無OH；C11上無=O或有O與C18相聯(lián)；④C1～2為雙鍵以及C6引入CH3則抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱；⑤C9引入F，C16引入CH3或OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱。圖1 腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)　　為了提高皮質(zhì)激素的臨床療效，曾對(duì)它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造并獲得多種新型藥物。第一節(jié)　糖皮質(zhì)激素　　糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程，超生理劑量的糖皮質(zhì)激素則還有抗炎、抗免疫等藥理作用?！　　旧硇?yīng)】　　　糖皮質(zhì)激素能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其機(jī)制為：促進(jìn)糖原異生；減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程；減少機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的利用。　　　促進(jìn)淋巴和皮膚等的蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)的合成，久用可致生長(zhǎng)減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質(zhì)疏松、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。　　　促進(jìn)脂肪分解，抑制其合成。久用能增高血膽固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪減少，還使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成滿月臉和向心性肥胖?！　　∫灿休^弱的鹽皮質(zhì)激素的作用，能潴鈉排鉀。增加腎小球?yàn)V過率和拮抗抗利尿素，故可利尿。過多時(shí)還可引起低血鈣，長(zhǎng)期應(yīng)用可致骨質(zhì)脫鈣?！　　舅幚碜饔谩俊　　√瞧べ|(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用，能對(duì)抗各種原因如物理、化學(xué)、生理、免疫等所引起的炎癥。在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)及吞噬反應(yīng)，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀；在后期可抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止糖連及瘢痕形成，減輕后遺癥。但必須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)更是組織修復(fù)的重要過程。因此，糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也降低機(jī)體的防御功能，可致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合?！　∑べ|(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制在于糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素的靶細(xì)胞廣泛分布于肝、肺、腦、骨、胃腸平滑肌、骨骼肌、淋巴組織、成纖維細(xì)胞、胸腺等處。各類細(xì)胞中受體的密度也各不相同。　　GR由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成。其C端與GCS結(jié)合；其中央有兩個(gè)鋅指（zinc finger），各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸；其N端的功能區(qū)τ1涉及與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化以及與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，人的GR的結(jié)合功能區(qū)中還有τ2，它對(duì)受體進(jìn)入核內(nèi)有重要作用。（圖2）。圖2 皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖　　未活化的GR與一大分子（約30kDa）蛋白質(zhì)復(fù)合物相結(jié)合，該復(fù)合物含有兩個(gè)熱休克蛋白90（heat shock　protein　90，Hsp　90），其C端與受體相結(jié)合；該復(fù)合物可能還結(jié)合有其他蛋白，如抑制性蛋白等。一旦GCS與GR結(jié)合，Hsp 90被解離，則被活化的GCSGR復(fù)合物迅速進(jìn)入核內(nèi)，進(jìn)而與靶的基因的啟動(dòng)子（promoter）序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（glucocorticoid response element，GRE）或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（negative glucocorticoid　respones　element，nGRE）相結(jié)合，相應(yīng)地引起轉(zhuǎn)錄增加或減少，繼而通過mRNA影響介質(zhì)蛋白合成（圖3）。圖3 皮質(zhì)激素作用機(jī)制示意圖　　GCS可通過增加或減少基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎癥過程的某些環(huán)節(jié)，如對(duì)細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)及一氧化氮合成酶等的影響等?！　〖?xì)胞因子（cytokine）在慢性炎癥起到重要作用。它們能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附白細(xì)胞，進(jìn)而使其從血液滲出到炎性部位，并能使內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞及區(qū)噬細(xì)胞活化，還能使血管通透性增加、刺激成纖維細(xì)胞增生以及刺激淋巴細(xì)胞增殖與分化。GCS通過與GR結(jié)合nGRE的相互作用而抑制了一些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子白介素1（IL1）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）、白介素3（IL3）、白介素4（IL4）、白介素5（IL5）、白介素6（IL6）及白介素8（IL8）等的轉(zhuǎn)錄，而強(qiáng)烈地抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥。也有證據(jù)表明GCS可增加mRNA的斷裂而使ILIL3及GMCSF減少。GCS也可通過抑制IL2受體的合成，或通過將活化轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1（activator protein1，AP1）等的活化調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)，或通過直接與AP1相互作用，而對(duì)抗細(xì)胞因子的效應(yīng)?！　⊙装Y介質(zhì)，如白三烯（LT）、前列腺素（PG）等，前者有較強(qiáng)的白細(xì)胞趨化作用和增加血管通透性的作用，后者可引起紅、腫、熱、痛等炎癥反應(yīng)。GCS可通過增加脂皮素（lipocortin1）的合成及釋放而抑制脂質(zhì)介質(zhì)白三烯（LT）、前列腺素（PG）及血小板活化因子（PAF）的生成，因?yàn)橹に兀?7kDa）可抑制脂質(zhì)生成所必需的磷脂酶A2（PLA2）。皮質(zhì)激素還可以誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）而降解緩激肽（可引起血管舒張和致痛），產(chǎn)生抗炎作用?！　CS可抑制巨噬細(xì)胞中一氧化氮合酶（NO synthase，NOS）而發(fā)揮抗炎作用，因?yàn)楦鞣N細(xì)胞因子均可誘導(dǎo)NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血漿滲出，水腫形成及組織損傷，加重炎癥癥狀。　?。ㄔ斠姷谖迨拢?duì)免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用。首先抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理。其次，對(duì)敏感動(dòng)物由于淋巴細(xì)胞的破壞和解體，使血中淋巴細(xì)胞迅速減少；糖皮質(zhì)激素對(duì)人也引起暫時(shí)性淋巴細(xì)胞減少，其原因可能與淋巴細(xì)胞移行至血液以外的組織有關(guān)，而不是淋巴細(xì)胞溶解所致。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，小劑量主要抑制細(xì)胞免疫；大劑量則能抑制由B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞的過程，使抗體生成減少，干擾體液免疫，原因可能與其選擇性地作用于T細(xì)胞亞群，特別是增強(qiáng)了T。抑制B細(xì)胞的作用有關(guān)。但在人體迄未證實(shí)糖皮質(zhì)激素在治療劑量時(shí)能抑制抗體產(chǎn)生?！　。貏e是中毒性休克的治療，對(duì)其評(píng)價(jià)雖尚有爭(zhēng)論，但一般認(rèn)為其作用與下列因素有關(guān)：①擴(kuò)張痙攣收縮的血管和加強(qiáng)心臟收縮；②降低血管對(duì)某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardiodepressant factor，MDF）的形成。④提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。保護(hù)動(dòng)物耐受腦膜炎雙球菌、大腸桿菌等內(nèi)毒素致死量數(shù)倍至數(shù)十倍?！　　　。?）血液與造血系統(tǒng)　皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血機(jī)能，使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加，大劑量可使血小板增多并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間；促使中性白細(xì)胞數(shù)增多，但卻降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而減弱對(duì)炎癥區(qū)的浸潤(rùn)與吞噬活動(dòng)。對(duì)淋巴組織也有明顯影響，在腎上腺皮質(zhì)功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細(xì)胞增多；而在腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)者，淋巴細(xì)胞減少，淋巴組織萎縮。　?。?）中樞神經(jīng)系統(tǒng)　能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動(dòng)、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常。大劑