仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則((已修改)
2025-06-18 00:47 本頁面
【正文】 附件3仿制藥質(zhì)量一致性評價人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述藥物制劑要產(chǎn)生最佳療效，其藥物活性成分應(yīng)當(dāng)在預(yù)期時間段內(nèi)釋放吸收并被轉(zhuǎn)運到作用部位達(dá)到預(yù)期的有效濃度。大多數(shù)藥物是進(jìn)入血液循環(huán)后產(chǎn)生全身治療效果的，作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度存在一定的比例關(guān)系，因此可以通過測定血液循環(huán)中的藥物濃度來獲得反映藥物體內(nèi)吸收程度和速度的主要藥代動力學(xué)參數(shù)，間接預(yù)測藥物制劑的臨床治療效果，以評價制劑的質(zhì)量。允許這種預(yù)測的前提是制劑中活性成分進(jìn)入體內(nèi)的行為是一致并且可重現(xiàn)的。生物利用度（Bioavailability,BA）是反映藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)的程度和速度的指標(biāo)。過去出現(xiàn)的一些由于制劑生物利用度不同而導(dǎo)致的不良事件，使人們認(rèn)識到確有必要對制劑中活性成分生物利用度的一致性或可重現(xiàn)性進(jìn)行驗證，尤其是在含有相同活性成分的仿制產(chǎn)品要替代它的原研制劑進(jìn)入臨床使用的時候。鑒于藥物濃度和治療效果相關(guān)，假設(shè)在同一受試者，相同的血藥濃度時間曲線意味著在作用部位能達(dá)到相同的藥物濃度，并產(chǎn)生相同的療效，那么就可以藥代動力學(xué)參數(shù)作為替代的終點指標(biāo)來建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。BA和BE研究已經(jīng)成為評價制劑質(zhì)量的重要手段。本指導(dǎo)原則將重點闡述BA和BE研究的相關(guān)概念、應(yīng)用范圍和BA和BE研究的設(shè)計、操作和評價等。本指導(dǎo)原則主要是針對化學(xué)藥品普通固體口服制劑質(zhì)量一致性評價的人體生物等效性研究。因為在具體應(yīng)用過程中有可能面臨多種情況，對于一些特殊問題，仍應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則。二、BA和BE基本概念及應(yīng)用：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。絕對生物利用度是以靜脈制劑（通常認(rèn)為靜脈制劑生物利用度為100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對量；相對生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量。：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。通常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。在藥代動力學(xué)方法確實不可行時, 也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗指標(biāo)等進(jìn)行比較性 研究，但需充分證實所采用的方法具有科學(xué)性和可行性。了解以下幾個概念將有助于理解 BA和BE：原研藥（Innovator Product）：是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。藥學(xué)等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。治療等效性(Therapeutic equivalence)：如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。如果兩制劑中所用輔料本身并不會導(dǎo)致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法。如果藥物吸收速度與臨床療效無關(guān),吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效?；鞠嗨扑幬铮‥ssentially similar product）：如果兩個制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過證明具有生物等效性,則兩個制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。與原研藥基本相似藥物是可以替換原研藥使用的。BA和BE均是評價制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，BA強調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對量和速度，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案(如給藥劑量和給藥間隔)的重要依據(jù)之一。BE則重點在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。BA和BE研究在藥品研發(fā)的不同階段有不同作用：在新藥研究階段，為了確定新藥處方、工藝合理性，通常需要比較改變上述因素后制劑是否能達(dá)到預(yù)期的生物利用度；開發(fā)了新劑型，要對擬上市劑型進(jìn)行生物利用度研究以確定劑型的合理性，通過與原劑型比較的 BA研究來確定新劑型的給藥劑量，也可通過BE研究來證實新劑型與原劑型是否等效；在臨床試驗過程中，可通過BE研究來驗證同一藥物的不同時期產(chǎn)品的前后一致性，如：早期和晚期的臨床試驗用藥品，臨床試驗用藥品（尤其是用于確定劑量的試驗藥）和擬上市藥品等。在仿制生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品時，可通過BE研究來證明仿制產(chǎn)品與原研藥是否具有生物等效性，是否可與原研藥替換使用。 藥品批準(zhǔn)上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時，研究者需要根據(jù)產(chǎn)品變化的程度來確定是否進(jìn)行BE研究，以考察變更后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。以提高生物利用度為目的研發(fā)的新制劑，需要進(jìn)行BA研究，了解變更前后生物利用度的變化。三、研究方法BE研究是在試驗制劑和參比制劑生物利用度比較基礎(chǔ)上建立等效性。目前推薦的生物等效性研究方法包括體內(nèi)和體外的方法。按方法的優(yōu)先考慮程度從高到低排列：藥代動力學(xué)研究方法、藥效動力學(xué)研究方法、臨床比較試驗方法、體外研究方法。具體如下： 藥代動力學(xué)研究即采用人體生物利用度比較研究的方法。通過測量不同時間點的生物樣本（如全血、血漿、血清或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度時間曲線（ConcentrationTime curve, CT）來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。并經(jīng)過適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，得出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)如曲線下面積（AUC）、達(dá)峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時間（Tmax）等，通過統(tǒng)計學(xué)比較以上參數(shù)，判斷兩制劑是否生物等效。藥效動力學(xué)研究在無可行的藥代動力學(xué)研究方法建立生物等效性研究時（如無靈敏的血藥濃度 檢測方法、濃度和效應(yīng)之間不存在線性相關(guān)），可以考慮用明確的可分級定量的人體藥效學(xué)指標(biāo)通過效應(yīng)時間曲線（EffectTime curve）與參比制劑比較來確定生物等效性。臨床比較試驗當(dāng)無適宜的藥物濃度檢測方法，也缺乏明確的藥效學(xué)指標(biāo)時，也可以通過以參比制劑為對照的臨床比較試驗，以綜合的療效終點指標(biāo)來驗證兩制劑的等效性。然而，作為生物等效研究方法，對照的臨床試驗可能因為樣本量不足或檢測指標(biāo)不靈敏而缺乏足夠的把握度去檢驗差
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