【正文】 第七節(jié) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 ? Pharmaceutical industry and GMP ? 藥品生產(chǎn)的概念、特點 ? GMP制度的概述及分類 ? GMP的特點和內(nèi)容 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及其認(rèn)證管理的主要內(nèi)容 本章要點 ? 藥品的生產(chǎn)質(zhì)量是取決于藥品終點的嚴(yán)格檢驗還是生產(chǎn)過程控制和制備工藝的設(shè)計？ (一 )藥品生產(chǎn) 生產(chǎn)藥品是指 將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過程 。 藥 品 生 產(chǎn) 原料藥生產(chǎn)階段 原料藥制成制劑生產(chǎn)階段 (一 )藥品生產(chǎn) 1．原料藥的生產(chǎn) 用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，一種活性成分。我國有1600種原料。 由各種來源和不同方法制得的原料藥 ,需進一步制成適合于醫(yī)療或預(yù)防用的形式 ,即藥物制劑 (或稱藥物劑型 ),才能用于患者。自調(diào)式釋藥系統(tǒng)、脂質(zhì)體、納米等技術(shù) ? 脂質(zhì)體（ liposome）是一種靶向藥物載體，屬于靶向遞藥系統(tǒng)的一種新劑型。它是由具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的磷脂雙分子層構(gòu)成的小囊泡。它可以將藥物包埋在直徑為亞微米或納米級的脂質(zhì)微粒中，這種微粒具有類似生物細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)可以生物降解，無免疫原性。進入人體后可以改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要分布在肝、脾、肺和淋巴等組織器官中，因而有一定的器官靶向性。如果對脂質(zhì)體的膜進行修飾，如改變膜表面的電荷，可以使脂質(zhì)體的循環(huán)時間延長，靶組織改變。若鏈接單克隆抗體，就可以使脂質(zhì)體具有主動的靶向性，使之真正成為藥物 “ 導(dǎo)彈 ” 。脂質(zhì)體具有可以保護藥物活性基團，延長藥物的半衰期，提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的毒副反應(yīng)等特點。脂質(zhì)體還是解決難溶性藥物發(fā)揮其生物活性的又一利器 ,其應(yīng)用領(lǐng)域包括藥品、基因治療、醫(yī)用材料、疫苗、生物制劑、農(nóng)藥、化妝品和保健品等。 藥品生產(chǎn)的特點 。 過程中環(huán)境保護。 原料、輔料品種多，消耗大。 。 、綜合性 、品種規(guī)格多、更新?lián)Q代快 。 。 、自動化程度要求高。 一、藥品生產(chǎn)與藥品生產(chǎn)企業(yè) 藥品生產(chǎn)企業(yè)類型特征 : 2022年輝瑞在創(chuàng)新藥品研發(fā)的總投入超過 74億美元 美 國 制 藥 工 業(yè) 從 業(yè) 人 員 管理 發(fā)貨 生產(chǎn)研究營業(yè)營業(yè) 研究 管理 生產(chǎn) 藥品生產(chǎn)企業(yè) 實用，新技術(shù)、新產(chǎn)品的研究開發(fā) 管理 生產(chǎn)研究營業(yè)扇面 5管理 生產(chǎn) 研究 營業(yè) 日 本 制 藥 工 業(yè) 從 業(yè) 人 員 ； 輝瑞680億美金收購惠氏 ；葛蘭素威康和史克必成于 2022年 12月合并成立 ； 組生產(chǎn)； 的混合企業(yè)。（達菲） (三 )我 國 藥品生產(chǎn)管理概況 2022底，全國已有 3731藥品生產(chǎn)企業(yè)通過 GMP認(rèn)證，占原有企業(yè)數(shù)目的 74%，另有1340家未通過 GMP認(rèn)證的企業(yè)被停產(chǎn)。藥用輔料、中藥飲片、醫(yī)用氧等生產(chǎn)企業(yè) 1950家。美國醫(yī)藥企業(yè)數(shù)量只有幾百家 。 （四）藥品生產(chǎn)管理的法律依據(jù) 世界上很多國家都采用法律方法對藥品生產(chǎn)進行管理。 《 藥品管理法 》 、 《 價格法 》 、 《 廣告法 》 、 《 刑法 》 等相關(guān)法律是各國藥品生產(chǎn)管理常用的主要法律依據(jù)。 藥典是具有法律約束力的藥品質(zhì)量規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的法典 ,《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 。 (三 )我 國 藥品生產(chǎn)管理概況 我國 原料藥生產(chǎn)企業(yè)共有 1000 多家， 生產(chǎn)化學(xué)原料藥近 1600種 ,總產(chǎn)量 ,出口比重超過 50%，占全球原料藥貿(mào)易額的 25%。位居世界第二 ,并有 60多種原料藥具有較強的競爭力 。能生產(chǎn)化學(xué)藥品制劑 34個劑型、 5000多個品種 。傳統(tǒng)中藥已逐步走上科學(xué)化、規(guī)范化的道路 ,能生產(chǎn)現(xiàn)代中藥劑型 40多種 ,中成藥品種8000多種。 2022年化學(xué)原料藥工業(yè)總產(chǎn)值 元，同比增長 ％；銷售產(chǎn)值 1756億元，同比增長 。截止 2022年底，已批準(zhǔn)上市的原料藥 1750種左右，其中化學(xué)藥約1600多種，中藥提取物類 90 多種，其它類50種。大宗原料藥主要集中在抗生素類、維生素類、動物用抗生素類、解熱鎮(zhèn)痛藥物、血液系統(tǒng)、藥用營養(yǎng)劑、消毒防腐類和制劑輔料。單品種年產(chǎn)量超過千噸以上的品種共80多種。 106012511400163019462332277833003876394146270100020223000400050001995 1998 2022 2022工業(yè)總產(chǎn)值（億元）GSK2022銷售額 284億英鎊 各地區(qū)在世界藥品市場上所占份額 地區(qū) 年份 北美 西歐 日本 東歐 拉丁美洲 非洲 亞洲 （不含日本） 1994 31 30 21 7 其他國家 11 2022 51 22 12 3 4 8 2022 (四 )世界制藥工業(yè)藥品銷售狀況 據(jù)世界衛(wèi)生健康和制藥工業(yè)市場信息機構(gòu) （ IMS Health） 統(tǒng)計 ， 2022年全世界醫(yī)藥市場價值 6020億美元 。其中占世界人口不到 15%的北美 、 歐洲和日本占據(jù)了 %的世界醫(yī)藥市場份額；北美 47%；歐洲占 30%、 日本占 %。其余 %的市場屬于拉美 %及亞洲 、 非洲 、 大洋洲和中東地區(qū)占 %。 得益于嚴(yán)格的質(zhì)量法規(guī) GMP 、 研發(fā)投入等 一、 GMP制度的概述 （二）幾種 GMP簡介 (1)美國的 GMP: 美國的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范縮寫為 cGMP。 cGMP的制定原則是 :通用性、靈活性、明確性。 GMP于 1963年首次頒布 ,1979年頒布修正 ， 1987年又頒布了第三版 cGMP。 美國 FDA還頒布了 10份有關(guān) GMP的文件 ,其中有 3份強制性執(zhí)行的 “ 條款 ” ,7份非強制性執(zhí)行的準(zhǔn)則 。 ? 清潔驗證 (1)產(chǎn)品 。(2)設(shè)備 。(3)生產(chǎn)過程 。(4)清潔程序 。(5)如果使用清潔劑 ,應(yīng)包含清潔劑類型。 (1)化學(xué)品殘留 。(2)清潔劑殘留 。(3)微生物。 (1)外觀檢查 。(2)藥理學(xué) /毒理學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 。(3)濃度標(biāo)準(zhǔn)。 (1)擦洗取樣 。(2)漂洗取樣 。(3)空白取樣。 (1)典型事例處理 。(2)最壞事例處理 。(3)統(tǒng)計處理 。(4)生產(chǎn)和清潔流程。 (1)目標(biāo) 。(2)背景及假設(shè) 。(3)研究設(shè)計 。(4)取樣及實驗方法 。(5)可接受的限度 。(6)驗證過程。 (1)研究協(xié)調(diào)者 。(2)生產(chǎn)及清潔操作者 。(3)質(zhì)量保證 。(4)取樣及檢驗分析 。(5)統(tǒng)計員。 (1)平均值 (M)。(2)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。(3)最差結(jié)果與平均值 。(4)表面積計算 。(5)總的污染評價。 (1)監(jiān)督政策 。(2)監(jiān)督策略 。(3)監(jiān)督標(biāo)準(zhǔn) 。(4)職責(zé)。 一、 GMP制度的概述 （二）幾種 GMP簡介 (2)世界衛(wèi)生組織的 GMP: 1969年第 22屆世界衛(wèi)生大會通過 “ 關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ” 條文 ,并建議會員國采用 ,這是 WH0的 GMP第一版。 現(xiàn)行 WH0的 GMP為 1992年修訂版。 一、 GMP制度的概述 （二）幾種 GMP簡介 (2)世界衛(wèi)生組織的 GMP 新 GMP在第一部分采用 ISO9000族的定義并提出質(zhì)量管理的基本要求 : ，需要加入 GMP以外的因素才能達到完善的目的 b.―質(zhì)量保證、質(zhì)量控制是 GMP的一部分 ” 、 c.―GMP所制定的條款主要是針對消滅任何藥品生產(chǎn)的隱患 ” 。這種隱患基本上有兩大類 :交叉污染和在容器上錯貼標(biāo)簽而造成的混淆藥物。