【正文】 1 抗精神病藥物治療進(jìn)展 北京回龍觀醫(yī)院 吉中孚 2 精神分裂癥藥物治療 ? 30年代 ? 胰島素休克療法 （ Sakel,1933） ? 藥物痙攣療法（卡地阿唑） （ Meduna,1935） 3 精神分裂癥藥物治療 ? 50年代 ? 氯丙嗪治療 （ Delay 與 Deniker,1952） 開創(chuàng)精神分裂癥藥物治療的新紀(jì)元 ? 利血平治療 （ Kline,1952） 4 精神分裂癥藥物治療 ? 60年代 ? 吩噻嗪類藥物 （二甲胺類、哌嗪類、哌啶類） ? 硫雜蒽類藥物 ? 丁酰苯類藥物 ? 苯甲酰胺類藥物 ? 長效制劑 5 典型抗精神病藥物－實(shí)踐貢獻(xiàn) ? 有效地控制急性癥狀，大約 60－ 70％有效。 ? 減少精神分裂癥復(fù)發(fā)／惡化。 ? 減少精神分裂癥衰退 ? 促進(jìn)病人重返社會(huì)，縮短住院時(shí)間 ? 院外維持治療，實(shí)現(xiàn)社區(qū)康復(fù)，促進(jìn)社區(qū)精神醫(yī)學(xué)發(fā)展。 ? 改變?？漆t(yī)院管理，為開放管理提供方便。 ? 改變社會(huì)對精神分裂癥的態(tài)度。 6 典型抗精神病藥物－理論貢獻(xiàn) ? 精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的生物胺學(xué)說 ? 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究 ? 精神藥理學(xué)的創(chuàng)立與發(fā)展 7 典型抗精神病藥物－局限性 ? 對癥治療 ? 有 30－ 40％病人療效不佳 ? 對陰性、認(rèn)知、情感癥狀效果差 ? 副反應(yīng)多、少數(shù)嚴(yán)重致命 ? 應(yīng)用不方便 ? 依從性差 8 經(jīng)典抗精神病藥的局限性及其后果 遲發(fā)性 對陰性癥狀 運(yùn)動(dòng)障礙， EPS 無效 依從性差 社會(huì)心理／職業(yè)干預(yù) 收效不大 急性精神病性發(fā)作 無法在社交 及職業(yè)活動(dòng)中 有效發(fā)揮功能 再次入院 9 多受體時(shí)代 (第二代、非典型、新型 ) MultiActing Receptor Targeted Agents (MARTAs) 多受體作用： 奧氮平 Olanzapine (MARTs) 氯氮平 Clozapine 奎硫平 Quetiapine 澤旦平 Zotepine 5HTDA拮抗：利培酮 Risperidone (SDAs) 齊哌西酮 Ziprasidone 舍廷多 Sertindole 選擇性 D2/D3拮抗：阿未舒必利 Amisulpride 10 多受體時(shí)代 (MARTAs) ? 提高療效，作用譜廣 ? 安全性高，副反應(yīng)少 ? 有助于病人康復(fù)，回歸社會(huì) ? 有助于提高病人生活質(zhì)量 ? 適于長期應(yīng)用，鞏固療效，預(yù)防復(fù)發(fā) ? 提高病人依從性 ? 符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則 11 多受體時(shí)代 (MARTAs) 用于急性期治療 ? 控制陽性與陰性癥狀 ? 改善認(rèn)知功能 ? 減少復(fù)發(fā) /住院 ? 減少自殺 /抑郁癥狀 ? 減少錐體外系副反應(yīng) ? 提高生活質(zhì)量 /功能發(fā)揮 12 抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng)（一） 受體 治療作用 副作用 D1 抑制 TD － D2 抗陽性癥狀、止吐 EPS、泌乳 D4 抗陽性癥狀 － ?1 鎮(zhèn)靜 低血壓、性障礙 ?2 抗抑郁 性功能障礙 13 抗精神病藥受體阻滯作用與效應(yīng)（二） 受體 治療作用 副作用 5HT1a 抗抑郁 抗焦慮 － 5HT1b 鎮(zhèn)靜 抗躁狂 － 5HT2 抗陰性癥狀 抗ＥＰＳ 體重增加（５ＨＴ２ｃ） 5HT3 改善認(rèn)知 抑制嘔吐 － H1 鎮(zhèn)靜 抗焦慮 過度鎮(zhèn)靜 體重增加 M1 抗ＥＰＳ 植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 14 多巴胺假說 ? 原發(fā)性前額葉 DA功能降低 —— 引起陰性癥狀 ? 繼發(fā)性皮質(zhì)下 DA系統(tǒng)脫抑制、 DA功能亢進(jìn) —— 引起陽性癥狀 ? 阻斷 DA的藥物對精神分裂癥有治療作用，典型抗精神病藥主要阻斷 DA ? 典型抗精神病藥對陰性癥狀不如陽性癥狀有效 15 多巴胺通路 16 多巴胺通路與典型抗精神病藥 ? 黑質(zhì)紋狀體通路 —— EPS ? 中腦邊緣通路 —— 抗精神病作用 ? 中腦皮質(zhì)通路 —— 復(fù)雜的作用 （陰性癥狀） ? 結(jié)節(jié)漏斗通路 —— 催乳素分泌 17 多巴胺通路 18 藥理作用 19 5HT2A受體 ? 5HT2A受體是非經(jīng)典抗精神病藥和抗抑郁藥作用位點(diǎn) – 陰性癥狀與 5HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān) – 阻滯 5HT2A可以減少 EPS – 致幻劑 LSD與 5HT2A有高度選擇性結(jié)合 – 阻滯 5HT2A可以增高 5HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮 20 DA和 5HT假說之間的聯(lián)系 ? 5HT2A拮抗劑能使 DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復(fù)從而改善陰性癥狀 ? 5HT2A拮抗劑能使 PCP誘發(fā)的 DA功能紊亂恢復(fù) ? 5HT2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體 DA釋放輕度增加減少 EPS ? 5HT2A/D2平衡拮抗作用特點(diǎn)是非典型抗精神病藥的標(biāo)志 ? SDAs通過選擇性 阻斷紋狀體、前額葉 5HT2A來增加 DA釋放 21 陽性癥狀 臨床表現(xiàn) 幻覺、妄想、言語紊亂、緊張癥 神經(jīng)生化機(jī)制 中腦－邊緣通路 D2受體功能亢進(jìn) 22 陽性癥狀 典型與非典型藥物 ? 有效率 50％～ 70％ ? 無確切的證據(jù)說明：非典型藥物的效果優(yōu)于典型藥物 ? 氯氮平：對陽性癥狀作用強(qiáng)大，可能與 D4阻帶有關(guān) 劉鐵榜， 2022 23 陰性癥狀 臨床表現(xiàn) ? 情感淡漠、言語貧乏、意志缺乏、社交退縮 神經(jīng)生化機(jī)制 ? 中腦－皮質(zhì)通路 D1受體功能低下 ? 中樞 5－ HT功能不足 ? 中樞興奮性氨基酸功能不足 ? 神經(jīng)肽功能低下 ? 前額葉活性相對低下 24 陰性癥狀－－典型藥物 藥理作用 ? 對中樞 5－ HT影甚微 ? 主要作用－抑制中腦－皮質(zhì)通路 DA活動(dòng) 臨床效應(yīng) ? 對陰性癥狀缺乏療效 ? 可致繼發(fā)性陰性證狀 25 陰性癥狀－－非典型藥物 藥理作用 ? 增加突觸間隙 5－ HT濃度，改善 5－ HT功能 ? 減輕對 DA系統(tǒng)的抑制，改善中腦－皮質(zhì)系統(tǒng) DA功能 臨床效應(yīng) ? 改善陰性癥狀 ? 不引起繼發(fā)性陰性癥狀 26 認(rèn)知功能障礙 ? 輕度損害 感知功能、延遲性記憶、比較命名。 ? 中度損害 延遲性記憶、瞬時(shí)記憶廣度、工作記憶、 注意力分散、視覺運(yùn)動(dòng)技巧。 ? 嚴(yán)重?fù)p害 連續(xù)學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)速度、言語流利、覺醒 度、執(zhí)行功能。 影響生活質(zhì)量的認(rèn)知功能損害主要是記憶、注意和執(zhí)行功能損害。 Harvey, 1997 27 認(rèn)知功能障礙－－藥物作用 ? 典型抗精神病藥物 拮抗中腦－邊緣通路 D2受體，使注意正常化， 改善認(rèn)知。 阻斷黑質(zhì)－紋狀體通路 D2受體，抑制運(yùn)動(dòng)功 能，損害認(rèn)知。 Keefe, 1999 28 認(rèn)知功能障礙－－藥物作用 ? 非典型抗精神病藥物 阻斷中腦－邊緣通路 D2受體，改善注意力。 阻斷中腦－皮質(zhì)通路 5－ HT2A受體，增進(jìn)前額皮質(zhì) D1受體功能。 阻斷黑質(zhì)－紋狀體通路 5－ HT2A受體，增進(jìn)紋狀體 的 D2受體功能。 可改善選擇性注意、操作性記憶和運(yùn)動(dòng)功能。 Lieberman, 1999 29 情感癥狀 典型藥物 抗抑郁或預(yù)防自殺作用有限 某些藥物甚至誘發(fā)抑郁 自殺率 9％～ 13％ 非典型藥物 有證據(jù)表明：氯氮平、奧氮平、利培酮具有心境穩(wěn)定作用，可能降低精神分裂癥病人抑郁或自殺的發(fā)生率。 Meltzer, 2022 30 安全性－錐體外系反應(yīng) EPS 典型藥物 EPS 常見較重 30％ 非典型藥物 EPS 與安慰相似 10％ 嚴(yán)重程度 重度－氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪