【正文】 疾病模型 第 1節(jié) 概述 ? 在 動(dòng)物身上復(fù)制人類疾病 是促進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展的重要途徑之一，無論在疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的探討上或預(yù)防與治療上，都起著不容忽視的作用 ? 藥理學(xué)上：復(fù)制疾病模型屬于 實(shí)驗(yàn)治療學(xué) 范疇 ? 病理學(xué)或病生理學(xué)：復(fù)制疾病模型屬于實(shí)驗(yàn)病理學(xué) 范疇 ? Lehman AJ說：藥理學(xué)家的工作是具有獨(dú)特性的，這就象多數(shù)科學(xué)家一樣，他們不愿完全重復(fù)別人的技術(shù)，而是 在應(yīng)用過程中進(jìn)行各種改造 。然而在評(píng)價(jià)新藥的安全性時(shí)， 必須遵循基本的原理和技術(shù) ? 借用 相關(guān)學(xué)科方法 ? 早期：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床觀察和機(jī)遇 ? 此后：生物化學(xué)方法，如酶、受體及其亞型 ? 近來：分子生物學(xué)技術(shù)、培養(yǎng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞，受體和離子通道，避免了明顯的種屬差異，但增加了生理學(xué)和病理學(xué)相關(guān)聯(lián)的問題 ? 現(xiàn)在：基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝物組學(xué)、藥物基因組學(xué)等思想和方法，基因芯片、蛋白質(zhì)芯片技術(shù)、組合化學(xué)原理用于藥物的高通量篩選 ? 面臨的挑戰(zhàn)仍然是體外數(shù)據(jù)和整體作用的 相互關(guān)聯(lián) ，海量數(shù)據(jù)的分析、挖掘和利用 ? 體外實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)單 ， 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)確實(shí) ? 培養(yǎng)組織中發(fā)現(xiàn)的作用 經(jīng)常不能代表 對(duì)整體器官的作用 ? 用 適當(dāng)?shù)哪Ｐ?發(fā)現(xiàn)治療人類疾病的藥物 ? 藥理學(xué)模型必須具有 關(guān)聯(lián)性 ，即這些模型要能夠表現(xiàn)出所欲得到的治療指征 ? 如從某個(gè)藥理學(xué)模型中證明的藥物作用與人類疾病治療結(jié)果相 吻合 ，則這個(gè)藥理學(xué)模型可認(rèn)為是有關(guān)聯(lián)性的或相關(guān)的 ? H. Gerhard Vogel和 Wolfgang H. Vogel提出模型必須符合某些基本要求 ： ? 模型必須對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化合物有敏感的 計(jì)量依賴性特征，標(biāo)準(zhǔn)化合物是具有治療作用的物質(zhì) ? 已知作用的化合物在模型中表現(xiàn)的相關(guān)效能應(yīng)該與其臨床應(yīng)用的 相關(guān)效能相比較 ? 模型應(yīng)該有 選擇性 ，即已知物質(zhì)在該模型中的治療指征要與藥物對(duì)其他指征的作用有明顯的區(qū)別。新化合物的陽性數(shù)據(jù)可反映對(duì)病人的治療作用 ? 如果新的方法所適用的指征尚沒有已知的藥物作對(duì)照，就必須要有充足的證據(jù)證明該模型與所觀察的適應(yīng)癥及病理狀態(tài)有 相關(guān)性 ? 只有整體動(dòng)物才能夠反映出人類疾病和生理反應(yīng)的復(fù)雜性 。但即使是以志愿人員進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，仍然是一種 模型 ，是一種研究對(duì)病人治療作用的高度相關(guān)性的模型 ? 各種實(shí)驗(yàn)方法的 相關(guān)程度 依下列順序增加：游離分子模型 (如受體和酶 )、細(xì)胞器、器官、整體清醒動(dòng)物、自愿人員 ? 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 在新藥發(fā)現(xiàn)和藥物作用評(píng)價(jià)中是 必須 的，也只有在必須時(shí)和認(rèn)真設(shè)計(jì)以后才能進(jìn)行 ? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué) 實(shí)驗(yàn)病理學(xué) 比較病理學(xué) ? 飼養(yǎng)條件 (屏障設(shè)施、隔離器、超凈層流架 )(等級(jí)動(dòng)物室 ) ? 等級(jí)動(dòng)物 (無菌動(dòng)物， germ free, GF；已知菌動(dòng)物， gnotobiote, GB；無特定病原體動(dòng)物 , specific pathogen free, SPF；清潔動(dòng)物 , minimal disease animal, MD； 普通動(dòng)物 , conventional, CV) ? 育種 ：嚴(yán)格按照遺傳學(xué)原理來設(shè)計(jì)育種方案，培育出近交系、遠(yuǎn)交系、同源系、雜交子 1代、重組近交系、突變系等 ? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究 (營(yíng)養(yǎng)、生態(tài)、疾病 )，遺傳監(jiān)測(cè)、微生物監(jiān)測(cè) ? 1961年， NIH支持召開了比較病理學(xué)會(huì)議， (醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)學(xué)和生物學(xué)專家 )，強(qiáng)調(diào)加強(qiáng) 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病理模型 的研究 ? 此后 30年，美國(guó)實(shí)驗(yàn)生物學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì) (FASEB)、美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì) (NRC)、國(guó)際實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)學(xué)會(huì) (ICLAS)等機(jī)構(gòu)相繼召開了以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病理模型為專題的會(huì)議，出版論文集，設(shè)立研究基金 ? 1982年，美國(guó) Hegreberg 和 Leathers發(fā)表了一部?jī)删淼膭?dòng)物模型目錄，第 1卷 《 自發(fā)的動(dòng)物疾病模型 》 1289篇文獻(xiàn)，第 2卷 《 誘發(fā)的動(dòng)物模型 》 2707篇文獻(xiàn) ? 人類疾病的動(dòng)物模型收載 82個(gè)疾病模型復(fù)制方法 ? 藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué) 一些動(dòng)物模型 ? 病理生理學(xué)進(jìn)展 (四 )介紹了一些自發(fā)性疾病模型 ? 藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)指南 — 新藥發(fā)現(xiàn)和藥理學(xué)評(píng)價(jià) (Vogel HG, Vogel WH) 載近 400種體內(nèi)模型，部分為疾病模型 第 2節(jié) 動(dòng)物模型的分類和產(chǎn)生、保種方法 ? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病理模型按其產(chǎn)生原因，可分為誘發(fā) 的和 自發(fā) 的兩大類 ? 誘發(fā)的模型 是指研究者通過使用物理的、化學(xué)的和生物的致病因素人工地誘發(fā)動(dòng)物發(fā)生特定的疾病 ? 自發(fā)的模型 指不加任何人工的手段而動(dòng)物自然發(fā)生的疾病，如中國(guó)倉鼠自發(fā)的糖尿病、山羊的家族性甲狀腺腫和小鼠自發(fā)性腫瘤 誘發(fā)的動(dòng)物病理模型 ? 優(yōu)點(diǎn)：能根據(jù)研究者的需要在短時(shí)間內(nèi)復(fù)制出大量疾病模型，為近代研究所常用，特別是藥物篩選多用誘發(fā)的動(dòng)物模型 ? 不足：誘發(fā)的病理模型和自然產(chǎn)生的疾病畢竟在某些方面有所不同 (如誘發(fā)的腫瘤和自發(fā)的腫瘤對(duì)藥物的敏感性有差別，動(dòng)物酒精性肝纖維化不如人類酒精性肝纖維化程度重 )，有些人類的疾病至今尚不能用人工的方法在動(dòng)物身上誘發(fā) ? 近來十分重視對(duì)自發(fā)的動(dòng)物病理模型的研究 自發(fā)的動(dòng)物病理模型 ? 優(yōu)點(diǎn)：自然條件下產(chǎn)生的疾病，有較大的理論和實(shí)際意義 ? 不足：往往是散發(fā)的，不易被人們檢出并加以利用；甚至被人們當(dāng)作不健康的動(dòng)物而丟棄 ? 各國(guó)都重視 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的開發(fā) 后，才注意保存和利用 ? Jezyk的實(shí)驗(yàn)室曾對(duì) 6000只狗和貓進(jìn)行檢查，以期發(fā)現(xiàn)先天性代謝缺陷病模型 ? 發(fā)現(xiàn)動(dòng)物自發(fā)的遺傳病后，如欲把病理模型保存下來，并培育成具有一定遺傳特征的突變系，必須以 近代遺傳學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)，制定出一套 育種 的方法 ? 人為地 引起某種基因缺失 ，如 knockout小鼠、大鼠；或人工 導(dǎo)入某種基因 ，誘發(fā)某種疾病狀態(tài)， 用于藥物作用的確證和作用機(jī)理研究 第 3節(jié) 自發(fā)的動(dòng)物病理模型 (一 )心血管系統(tǒng) 以高脂高膽固醇飲食誘發(fā)家兔動(dòng)脈粥樣硬化：僅在血脂極度增高的情況下才產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化；局部病理變化與人不同 (人動(dòng)脈內(nèi)膜損傷和中層增生；人的動(dòng)脈病變?cè)诖髣?dòng)脈的遠(yuǎn)側(cè)端 )；兔是草食動(dòng)物。豬、狗、大鼠、雞、鴿、猴等都能產(chǎn)生自發(fā)或誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化：小型豬 發(fā)生的 AS與人類很相似；某些 老齡豬 飼以殘羹剩飯后，能產(chǎn)生大動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腦血管的粥樣硬化病變。 鴿 AS與人很相似，甚至冠狀動(dòng)脈狹窄和心肌梗死 非人靈長(zhǎng)類的動(dòng)物模型有很大的優(yōu)越性 ：分類學(xué)地位、雜食特性、解剖結(jié)構(gòu)、代謝特點(diǎn)、局部組織病理、臨床特征均與人類近似。如獼猴 的食餌性粥樣硬化，病變廣泛 (大動(dòng)脈、冠脈、腦、腎動(dòng)脈 )，甚至腎性高血壓，病變和年齡的關(guān)系十分明顯 (主動(dòng)脈病損范圍幼猴為 %,老齡猴 %)。 猴 自發(fā)性 AS隨增齡而發(fā)病率增加。 食蟹猴 是研究冠狀動(dòng)脈梗塞和心肌梗塞的良好模型動(dòng)物。 黑猴 可用于研究粥樣硬化和糖尿病之間的關(guān)系。 松鼠猴 常用于研究與遺傳有關(guān)的發(fā)病因素。 非人靈長(zhǎng)類是研究人類動(dòng)脈粥樣硬化最好的動(dòng)物模型 2. 高血壓 大鼠、小鼠、兔、狗、猴均可發(fā)生自發(fā)性高血壓。已培育成突變系的高血壓大鼠：日本的 SHR大鼠、美國(guó)的 Dahl大鼠、法國(guó)的Lyon大鼠和意大利的 Milan大鼠，以 SHR大鼠應(yīng)用最廣。 SHR系，在出生后幾個(gè)月內(nèi)幾乎 100%發(fā)生自發(fā)性高血壓，可達(dá) 200mmHg以上，與人類原發(fā)性高血壓相似，并可發(fā)生腦血栓形成、梗死、出血、腎硬化、心肌梗塞和纖維化。以SHR為基礎(chǔ)的 2個(gè)亞系：易發(fā)生腦卒中的亞系 (strokeprone SHR, SHRSP)，迅速發(fā)生嚴(yán)重高血壓， 90%以上出現(xiàn)腦出血和腦栓塞；抗腦卒中的自發(fā)性高血壓大鼠 (strokeresistant SHR, SHRSR)，不易發(fā)生腦卒