細(xì)胞增殖調(diào)控與癌細(xì)胞(已修改)
2025-06-07 18:08 本頁面
【正文】 第十四章 細(xì)胞增殖調(diào)控與癌細(xì)胞 G1期檢驗點：酵母 ——Start；動物細(xì)胞 ——Restriction Point 檢驗點（ checkpoint） 在細(xì)胞周期中，決定細(xì)胞周期能否繼續(xù)向前運轉(zhuǎn)的某一特定時期，稱為檢驗點。 細(xì)胞周期檢驗點是細(xì)胞周期調(diào)控的一種機制 , 主要是確保周期每一時相事件的有序、全部完成并與外界環(huán)境因素相聯(lián)系 G1/S檢驗點 ： 啟動 DNA的復(fù)制 S期檢驗點： 檢驗 DNA復(fù)制是否完畢 G2/M檢驗點： 能否開始分裂 中 后期檢驗點： 紡錘體組裝的檢驗 細(xì)胞周期中的主要的檢驗點 MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用 成 熟 促 進(jìn) 因 子 (maturation promoting factor ， MPF ） , 又稱 有 絲 分 裂 因 子 (Mitosispromoting factor), 早期稱為 M期促進(jìn)因子 (Mphase promoting factor, MPF)，是指 M期細(xì)胞中存在的促進(jìn)細(xì)胞分裂的因子 1970年， Johnson and Rao將同化的不同細(xì)胞周期的細(xì)胞誘導(dǎo)融合 早熟染色體凝集（染色體超前凝集） (Premature chromosome condensation,PCC)——超前 凝集染色體 卵細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)移植實驗 MPF與 CDK激酶 (周期蛋白依賴性蛋白激酶 ) (1) MPF的構(gòu)成 1988年， Maller實驗室 的 Lohka將非洲爪蟾的 MPF純化 。由兩個不同的亞基組成的異質(zhì)二聚體 : p32和 p45(非洲爪蟾 )， 使蛋白質(zhì)底物磷酸化。 1983年 Tim Hunt發(fā)現(xiàn)海膽的卵裂過程中兩種蛋白質(zhì)的含量隨細(xì)胞周期振蕩 ， 命名為 周期蛋白 (cyclin A和 B)。后來發(fā)現(xiàn)各類動物來源的細(xì)胞周期蛋白 mRNA均能誘導(dǎo)蛙卵的成熟 。 MPF： cyclinCdk 周期蛋白稱為調(diào)節(jié)亞基 催化亞基從 ATP上轉(zhuǎn)移磷酸到絲氨酸和蘇氨酸殘基上 ● 催化亞基 是絲氨酸 /蘇氨酸型蛋白激酶 其活性有賴于周期蛋白，故該蛋白稱為 周期蛋白依賴性激酶 (cyclindependent protein kinases,Cdks)。 ● 調(diào)節(jié)亞基 ：周期蛋白 (cyclin) ? 1960s Leland Hartwell,1970s Paul Nurse 分別以 芽殖酵母 和 裂殖酵母 為實驗材料，利用溫度敏感突變株，發(fā)現(xiàn)許多與細(xì)胞分裂有關(guān)的基因 (cell division cycle gene, cdc基因 )。 – 裂殖酵母 cdc 芽殖酵母 cdc28突變型在限制溫度下無法分裂； – cdc2和 cdc28都 編碼一個 34KD的蛋白激酶 ，促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)行。 MPF=p34cdc2(p34cdc28)+ p56cdc13 (cyclinB) – weel和 cdc25分別表現(xiàn)為抑制和促進(jìn) CDC2的活性。 – wee1突變型則提早分裂， cdc25突變型細(xì)胞體積增大而不分裂 ； Cdc 25 amp。 Wee1 mutant Leland H. Hartwell R. Timothy (Tim) Hunt Sir Paul M. Nurse 2022年 10月 8日美國人 Leland Hartwell、英國人 Paul Nurse、 Timothy Hunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機理的研究而獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。 CDK的活性調(diào)節(jié)及多樣性 ? Cdc2與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合才具有激酶的活性，故名細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (cyclindependent kinase，CDK)。 ? CDK1（哺乳動物中的一種）可將特定蛋白磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞周期運行，又稱作細(xì)胞周期引擎。 – – 如將核纖層蛋白磷酸化導(dǎo)致核纖層解體、核膜消失； – – 將 H1磷酸化導(dǎo)致染色體的凝縮等。 ?在動物中已知 7種 CDK。均含有一段相似的CDK激酶結(jié)構(gòu)域 ，這一區(qū)域有一段保守序列，即 PSTAIRE，與周期蛋白的結(jié)合有關(guān) ,且其活性被周期蛋白調(diào)控。 ?細(xì)胞內(nèi)存在多種因子參與 CDK激酶活性的調(diào)節(jié)。 ?含有影響 CDK激酶活性的位點，如 CKI(CDKI) 的結(jié)合位點 ——其活性受 CKI調(diào)節(jié) (2)不同類型的 CDK/cyclin復(fù)合物及其
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