細(xì)胞增殖調(diào)控與癌細(xì)胞-全文預(yù)覽
【正文】 in E/ACDK2通路。 DNA復(fù)制執(zhí)照因子的本質(zhì)為 Mcm蛋白 ，分為 6種。 參與復(fù)制的調(diào)控因子，如 p21, p27和 p57等通過泛素化途徑降解。 CDK2催化 p107磷酸化，釋放 E2F。 （ 3） G1/S期轉(zhuǎn)化與 G1期周期蛋白依賴性 CDK ? G1期，在生長因子的刺激下， cyclin D表達(dá)，并與 CDKCDK6結(jié)合，使下游的蛋白質(zhì)如 Rb蛋白（成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白） 磷酸化而失活，釋放出 轉(zhuǎn)錄因子 E2F，促進(jìn)許多基因的轉(zhuǎn)錄，如編碼 cyclinE、 A和 CDK1的基因。 – 泛素 由 76個氨基酸組成，高度保守。 ? CDK1的激活需要 Thr161的磷酸化，它是在 CDK活化激酶 (CDK1 activating kinase CAK)的作用下完成的。 ? G1期 : C, D, E。 P21cip1/WAF1對 G1期CDK起抑制作用，還能與 DNA 聚合酶 δ 的輔助因子PCNA （ proliferating cell nuclear或 antigen）結(jié)合，直接抑制 DNA的合成。 P16ink4a特異性抑制 cdk4 ?在動物中已知 7種 CDK。 Wee1 mutant Leland H. Hartwell R. Timothy (Tim) Hunt Sir Paul M. Nurse 2022年 10月 8日美國人 Leland Hartwell、英國人 Paul Nurse、 Timothy Hunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。 ● 調(diào)節(jié)亞基 ：周期蛋白 (cyclin) ? 1960s Leland Hartwell,1970s Paul Nurse 分別以 芽殖酵母 和 裂殖酵母 為實(shí)驗材料，利用溫度敏感突變株，發(fā)現(xiàn)許多與細(xì)胞分裂有關(guān)的基因 (cell division cycle gene, cdc基因 )。由兩個不同的亞基組成的異質(zhì)二聚體 : p32和 p45(非洲爪蟾 )， 使蛋白質(zhì)底物磷酸化。 細(xì)胞周期檢驗點(diǎn)是細(xì)胞周期調(diào)控的一種機(jī)制 , 主要是確保周期每一時相事件的有序、全部完成并與外界環(huán)境因素相聯(lián)系 G1/S檢驗點(diǎn) ： 啟動 DNA的復(fù)制 S期檢驗點(diǎn)： 檢驗 DNA復(fù)制是否完畢 G2/M檢驗點(diǎn)： 能否開始分裂 中 后期檢驗點(diǎn)： 紡錘體組裝的檢驗 細(xì)胞周期中的主要的檢驗點(diǎn) MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用 成 熟 促 進(jìn) 因 子 (maturation promoting factor ， MPF ） , 又稱 有 絲 分 裂 因 子 (Mitosispromoting factor), 早期稱為 M期促進(jìn)因子 (Mphase promoting factor, MPF)，是指 M期細(xì)胞中存在的促進(jìn)細(xì)胞分裂的因子 1970年， Johnson and Rao將同化的不同細(xì)胞周期的細(xì)胞誘導(dǎo)融合 早熟染色體凝集（染色體超前凝集） (Premature chromosome condensation,PCC)——超前 凝集染色體 卵細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)移植實(shí)驗 MPF與 CDK激酶 (周期蛋白依賴性蛋白激酶 ) (1) MPF的構(gòu)成 1988年， Maller實(shí)驗室 的 Lohka將非洲爪蟾的 MPF純化 。 MPF： cyclinCdk 周期蛋白稱為調(diào)節(jié)亞基 催化亞基從 ATP上轉(zhuǎn)移磷酸到絲氨酸和蘇氨酸殘基上 ● 催化亞基 是絲氨酸 /蘇氨酸型蛋白激酶 其活性有賴于周期蛋白，故該蛋白稱為 周期蛋白依賴性激酶 (cyclindependent protein kinases,Cdks)。 – wee1突變型則提早分裂， cdc25突變型細(xì)胞體積增大而不分裂 ； Cdc 25 amp。 – – 如將核纖層蛋白磷酸化導(dǎo)致核纖層解體、核膜消失； – – 將 H1磷酸化導(dǎo)致染色體的凝縮等。 ?含有影響 CDK激酶活性的位點(diǎn)，如 CKI(CDKI) 的結(jié)合位點(diǎn) ——其活性受 CKI調(diào)節(jié) (2)不同類型的 CDK/cyclin復(fù)合物及其參與的細(xì)胞周期調(diào)控 ? CDK inhibitor, CDKI對細(xì)胞周期起負(fù)調(diào)控作用 ，分為： – – ① Ink4(Inhibitor of cdk 4): P16ink4a, P15ink4b, P18ink4
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