乳腺癌內(nèi)分泌治療進展張京偉(已修改)
2025-06-07 01:54 本頁面
【正文】 乳腺癌內(nèi)分泌治療進展 武漢大學中南醫(yī)院腫瘤科 張京偉 ? 乳腺癌細胞的生長受多種因子的調(diào)控 : ? 類固醇激素 :如雌激素、雄激素、孕激素 ? 生長因子 :如 EGF、 IGF1 ? 其中雌激素在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。 ? 雌激素與其受體結(jié)合，通過激活雌激素敏感基因，促進細胞生長。 內(nèi)分泌治療的理論基礎(chǔ) ER ? ER可分為 ERα和 ER223。 ? ERα 核受體超家族中的一員，包含 595個氨基酸，通過調(diào)控雌激素反應(yīng)基因（ ERE）的轉(zhuǎn)錄活性發(fā)揮作用，該基因的異常（缺失，甲基化等）與腫瘤耐藥（他莫昔芬）有關(guān) ? ER223。 包含 530個氨基酸，可與 ERα 形成異二聚體，其表達與他莫昔芬耐藥和腫瘤侵襲性增加，較差的預后有關(guān) PR ? PR蛋白合成受 ER所調(diào)控，其水平可能提示ER的功能。 ? ER和 PR共同表達常表示腫瘤對內(nèi)分泌治療有更好的反應(yīng)。 ? 在所有乳腺癌中 ER/PR+的患者占 5%左右，這可能是由于 ER檢測假陰性的存在或 PR有獨立于 ER的調(diào)節(jié)通路。此類患者對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)與 ER陽性腫瘤類似。 雌激素及其代謝產(chǎn)物的腫瘤相關(guān)作用機制 N ENGL J MED 354:3 JANUARY 19,2022 雌激素合成和代謝基因的異常與罹患腫瘤風險增加有關(guān) N ENGL J MED 354:3 JANUARY 19,2022 雌激素的合成與分解 N ENGL J MED 344:. JANUARY 25, 2022 雌激素在絕經(jīng)前后的合成和靶器官 內(nèi)分泌治療的前提 雌激素受體（ ER） ER相關(guān)信號傳導通路 內(nèi)分泌藥物治療的作用機制 雄激素 雌二醇 芳香化酶抑制劑 三苯氧胺 芳香化酶 激素受體 內(nèi)分泌治療機制 AI類藥物的作用機制 其作用機制為抑制芳香化酶的作用，從而阻斷絕經(jīng)后婦女體內(nèi)外源性雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變。 AI的分類 TAM及其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式 AI的化學結(jié)構(gòu)式 ER狀況與內(nèi)分泌治療的關(guān)系 ?ER陽性者內(nèi)分泌治療的有效率為 5060%；陰性者低于 10%。 ?同時 PR受體陽性者，有效率可達 70%以上。 ?ER受體陽性者的預后較陰性者好。 ?用于指導制訂治療方案。 內(nèi)分泌治療的種類 ? 雙側(cè)卵巢切除： ? 降低或阻斷雌激素對腫瘤的作用 ? 手術(shù)切除或放射去勢 ? 腎上腺切除術(shù)及腦垂體切除術(shù) ? 內(nèi)分泌藥物治療 內(nèi)分泌藥物治療 1 ? 雌激素： ? 治療劑量；己烯雌酚； 10%患者造成腫瘤的發(fā)展 ? 雄激素： ? 治療劑量；骨轉(zhuǎn)移者效果好；丙睪酮；不良反應(yīng) ? 黃體酮類藥物 ? 甲孕酮；一般作為內(nèi)分泌二線用藥； ? 腎上腺皮質(zhì)激素 ? 抑制腦垂體 ACTH的生成 內(nèi)分泌藥物治療 2 ? 抗雌激素藥物： Tamoxifen他莫昔芬 ? 結(jié)構(gòu)與雌激素相似，作用機制是與雌二醇在靶器官內(nèi)爭奪雌激素受體，減少胞質(zhì)內(nèi)雌激素受體的含量 ? 亦直接作用于癌細胞 ? 用于絕經(jīng)前，絕經(jīng)后 ? 雌激素合成抑制劑： ? 腎上腺分泌的雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮需要芳香化酶的作用 ? 芳香化酶抑制劑（ AI， Aromatase Inhibitor） ? 第一代，第二代， 第三代 （阿諾新， Aromasin） ? 甾體類，非甾體類 ? 推薦用于絕經(jīng)后 內(nèi)分泌藥物治療 3 促生殖腺激素釋放激素類似物 GnRHa ? 選擇性的藥物垂體切除術(shù)，藥物性卵巢去勢 ? 其作用是可逆的 ? 主要應(yīng)用于絕經(jīng)前 ? 藥物主要有 Goserelin等 內(nèi)分泌治療的問題 耐藥 三苯氧胺耐藥 ? 耐藥機制 ? 雌激素代償及三苯氧胺的局部代謝 ? ERα的缺失和突變 ? 選擇性信號傳導通路 ? 三苯氧胺的雌激素樣作用和抗雌激素樣作用的平衡 內(nèi)分泌治療的問題 不良反應(yīng) 內(nèi)分泌治療的循證醫(yī)學研究 ? Upfront研究 ? Switch主要研究 ? Sequence主要研究 ? Extended研究 Upfront研究 ? ATAC ? BIG 198 ? TEAM 芳香化酶抑制劑
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